喻 捷

（東華大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海201620）

0 引 言

隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的迅速發(fā)展，很多用于處理藥物不良反應(yīng)（drug adverse reaction，ADR）相關(guān)的電子病歷的醫(yī)院管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），自身識(shí)別電子病歷中所涵蓋的藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)的能力以及所使用的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)庫(kù)的全面性都無(wú)法與當(dāng)前的需求相匹配，尤其是電子健康記錄（electronic health record，EHR）的發(fā)展，對(duì)于癥狀庫(kù)的深度與廣度提出了更高的要求。同時(shí)，如何從發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，關(guān)聯(lián)到發(fā)現(xiàn)其所對(duì)應(yīng)的疾病術(shù)語(yǔ)或更高層級(jí)的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，成為了學(xué)界亟待解決的問(wèn)題。本文所研究的課題就是面向已有的藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與呈報(bào)系統(tǒng)，對(duì)多源異構(gòu)數(shù)據(jù)源進(jìn)行數(shù)據(jù)融合。區(qū)別于以往藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與呈報(bào)系統(tǒng)所使用到的單一的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，研究中融合了多個(gè)具有代表性的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集，形成了層級(jí)的、多軸性的、更為全面的、按系統(tǒng)器官分類(lèi)的癥狀庫(kù)。本文的研究?jī)?nèi)容強(qiáng)化了藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與呈報(bào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)性能，使其具有從電子病歷涵蓋的不良反應(yīng)信息中得到對(duì)應(yīng)的疾病術(shù)語(yǔ)及醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表示的能力，并可通過(guò)篩選得到不良反應(yīng)所涉及的系統(tǒng)器官類(lèi)別。

多源異構(gòu)是大數(shù)據(jù)的基本特征之一，多源數(shù)據(jù)融合成為了大數(shù)據(jù)分析處理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，多源數(shù)據(jù)融合也成為大數(shù)據(jù)領(lǐng)域重要的研究主題與熱點(diǎn)方向［1］。本文所涉及的多源異構(gòu)數(shù)據(jù)融合通過(guò)對(duì)相同領(lǐng)域但不同結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)集的融合，提高數(shù)據(jù)集的完備性，并進(jìn)一步挖掘數(shù)據(jù)的潛在價(jià)值。

1 多源異構(gòu)數(shù)據(jù)融合

數(shù)據(jù)融合按照一定準(zhǔn)則綜合分析、處理來(lái)自多個(gè)數(shù)據(jù)源的信息，從而獲得比其各個(gè)組成部分都更為充分、準(zhǔn)確的信息，在全面信息的基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)決策與估計(jì)，進(jìn)而得出更為精確、可靠的結(jié)論［2］。

數(shù)據(jù)融合算法是數(shù)據(jù)融合的核心部分。目前，多源數(shù)據(jù)融合領(lǐng)域廣泛運(yùn)用的算法有基于D-S理論［3］、模糊集理論［4］、主題圖［5］和語(yǔ)義規(guī)則［6］的數(shù)據(jù)融合算法。

本文所研究的面向藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與呈報(bào)系統(tǒng)的多源異構(gòu)數(shù)據(jù)融合，融合的數(shù)據(jù)源分別為FAERS（FDA AdverseEventReportingSystem，F(xiàn)AERS）的數(shù)據(jù)集、國(guó)際疾病分類(lèi)（International Classification of Diseases，ICD）以及醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）。融合的目的在于構(gòu)建多軸性的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)與疾病術(shù)語(yǔ)集合，并實(shí)現(xiàn)從不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)到醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)或疾病術(shù)語(yǔ)的一個(gè)一對(duì)多的層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)。這里將對(duì)此展開(kāi)探討分述如下。

1.1 多源數(shù)據(jù)集及其特征

FAERS數(shù)據(jù)集來(lái)源于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration）的藥物不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，數(shù)據(jù)集包含的是用戶提交到FDA的藥物不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)中的不良反應(yīng)信息和用藥錯(cuò)誤信息。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)是用來(lái)支持FDA的藥物和生物制品安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的。本文所用到的FAERS數(shù)據(jù)集由FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)去重篩選后翻譯得到，涵蓋不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)8 000條左右。

國(guó)際疾病分類(lèi)是依據(jù)疾病的某些特征，按照規(guī)則將疾病分門(mén)別類(lèi)，并用編碼的方法來(lái)表示的系統(tǒng)。全世界通用的是第10次修訂本《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》，稱(chēng)為ICD-10。ICD-10收入了疾病記錄近26 000多條，主要包括ICD-10編碼、手術(shù)碼、疾病名稱(chēng)、拼音碼。

醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）是由人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）主辦開(kāi)發(fā)、在醫(yī)藥事務(wù)管理活動(dòng)中使用的一套醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)［7］。該術(shù)語(yǔ)集可廣泛見(jiàn)于各種醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的編碼、檢索和分析，如不良事件、適用癥與臨床檢查等場(chǎng)景。以本文用到的MedDRA 21.0版本為例，收錄了疾病記錄等118 000條左右，從上到下主要包括系統(tǒng)器官分類(lèi)（System organ class，SOC）、位組語(yǔ)（High level group term，HLGT）、高位語(yǔ)（High level term，HLT）、首選語(yǔ)（Preferred term，PT）以及低位語(yǔ)（Lowest level term，LLT）這五層結(jié)構(gòu)。

本文通過(guò)多源數(shù)據(jù)融合研發(fā)建立的以人體系統(tǒng)及器官分類(lèi)的不良反應(yīng)癥狀庫(kù)，包含有2層。第一層為醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)與疾病術(shù)語(yǔ)，第二層為不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)。最終能夠?qū)崿F(xiàn)通過(guò)提取的不良反應(yīng)信息，匹配不良反應(yīng)信息所對(duì)應(yīng)的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)與疾病術(shù)語(yǔ)，并得到涉及的人體系統(tǒng)及器官類(lèi)。

1.2 多軸性融合

在醫(yī)學(xué)上，醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)或癥狀術(shù)語(yǔ)很多都涉及人體的多個(gè)系統(tǒng)或器官，比如缺鐵性貧血就涉及到血液循環(huán)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)。這種術(shù)語(yǔ)與系統(tǒng)或器官的一對(duì)多表示，更適合醫(yī)學(xué)研究的需要。因此，本次研究引入帶有多軸性的MedDRA數(shù)據(jù)集，參見(jiàn)表1，即MedDRA的低位語(yǔ)與系統(tǒng)器官分類(lèi)存在一對(duì)多的關(guān)系，MedDRA中的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)對(duì)應(yīng)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)器官分類(lèi)［8］。

表1 缺鐵性貧血在MedDRA中的多軸性表示Tab.1 Multiaxial expression of iron deficiency anemia in MedDRA

此外，標(biāo)準(zhǔn)的不同，中西醫(yī)學(xué)的不同等都有可能導(dǎo)致同一種疾病有多個(gè)不同的疾病名稱(chēng)。如西醫(yī)疾病學(xué)中的蛛網(wǎng)膜下腔出血與中醫(yī)中的腦中風(fēng)表述的就是同一癥狀。為了豐富數(shù)據(jù)源中的疾病術(shù)語(yǔ)，避免出現(xiàn)同一種疾病的不同疾病名稱(chēng)的缺失，研究中又引入了ICD-10數(shù)據(jù)集作為MedDRA數(shù)據(jù)集的補(bǔ)充，但是ICD-10卻不具有多軸性。對(duì)于ICD-10數(shù)據(jù)集，研究通過(guò)構(gòu)建和MedDRA相同的多軸性表達(dá)方式，達(dá)到將MedDRA與ICD-10進(jìn)行數(shù)據(jù)融合的目的。

1.3 層級(jí)性融合

本文所涉及的多源數(shù)據(jù)融合致力于構(gòu)建從不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)到醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)或疾病術(shù)語(yǔ)的一個(gè)一對(duì)多的層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)。通過(guò)構(gòu)建層級(jí)性關(guān)聯(lián)，每一條不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)都可以在疾病術(shù)語(yǔ)集或醫(yī)學(xué)用語(yǔ)集中找到對(duì)應(yīng)的一種或多種表示。在層級(jí)性關(guān)聯(lián)中，每一條不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)所涉及到的系統(tǒng)器官類(lèi)別也可以表示為由其所對(duì)應(yīng)的疾病術(shù)語(yǔ)或醫(yī)學(xué)用語(yǔ)所涉及的系統(tǒng)器官類(lèi)別。

如FAERS中提取的不良反應(yīng)信息為血壓升高，通過(guò)層級(jí)性融合，能夠匹配出高血壓心臟病、高血壓性腦病等疾病，也能夠匹配出撤退性高血壓、反彈性高血壓等醫(yī)學(xué)用語(yǔ)，并且得到可能涉及的人體系統(tǒng)器官。設(shè)計(jì)運(yùn)行結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 MedDRA、ICD-10及FAERS的比較Tab.2 Comparison of MedDRA，ICD-10 and FAERS

2 相關(guān)工作

本文著眼于已有的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)，通過(guò)進(jìn)行多軸性、層級(jí)性的多源數(shù)據(jù)融合，在原有的提取電子病歷中的不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，通過(guò)提取的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，找到對(duì)應(yīng)的疾病術(shù)語(yǔ)及醫(yī)學(xué)用語(yǔ)表示。同時(shí)，根據(jù)層級(jí)結(jié)構(gòu)分析得到受不良反應(yīng)影響的系統(tǒng)器官。在方法上，主要用到的是基于疾病術(shù)語(yǔ)特征提取的模式識(shí)別以及向量空間模型（Vector Space Model）。

本文所涉及的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)是在鄧劍雄等人［9］提出的基于HIS的藥品不良反應(yīng)快速上報(bào)與智能搜索系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，融入了多源數(shù)據(jù)融合帶來(lái)的不良反應(yīng)到疾病術(shù)語(yǔ)與醫(yī)學(xué)用語(yǔ)的層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)HIS系統(tǒng)的不良反應(yīng)相關(guān)疾病報(bào)告功能。研究得到的面向藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與上報(bào)系統(tǒng)的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 面向藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與上報(bào)系統(tǒng)的系統(tǒng)架構(gòu)Fig.1 System architecture for adverse drug reaction discovery and reporting system

3 問(wèn)題定義

首先，對(duì)本文研究問(wèn)題進(jìn)行定義，用L1＝｛M1，M2，M3，..，Mn｝ 來(lái)表示醫(yī)學(xué)用語(yǔ)數(shù)據(jù)集，用L2＝｛S1，S2，S3，..，Sn｝ 來(lái)表示疾病術(shù)語(yǔ)數(shù)據(jù)集，用L3＝｛A1，A2，A3，..，An｝ 來(lái)表示不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，Label＝｛lab1，lab2，lab3，..，labn｝ 表示系統(tǒng)或器官類(lèi)別。 那么醫(yī)學(xué)用語(yǔ)集和疾病術(shù)語(yǔ)集中的每一條記錄都可以表示為＜symptom，label＞的形式。 對(duì)于Mi∈L1，Mi.label表示所屬的系統(tǒng)器官類(lèi)別標(biāo)簽，Mi.symptom表示醫(yī)學(xué)用語(yǔ)，同理也可以表示L2。此外，L1所具有的多軸性可以表示為對(duì)于Mi，Mj∈L1，i≠j，存在Mi.symptom＝Mj.symptom且Mi.label≠M(fèi)j.label。 對(duì)于Si∈L2，研究嘗試通過(guò)實(shí)體鏈接的方式來(lái)繼承L1的多軸性。

本文通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的預(yù)處理，構(gòu)建了Label以及L1，L2，L3，其中對(duì)于Ai∈L3，Ai.Label為空且為集合類(lèi)型，Ai.symptom為不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，同時(shí)Ai還包含Ai.set，用來(lái)存放層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)中滿足條件的所有醫(yī)學(xué)用語(yǔ)或疾病術(shù)語(yǔ)，并將對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官標(biāo)簽存入Label集合中。

圖2 不良反應(yīng)在層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)中的形式及Lab獲取Fig.2 The form of adverse reactions in hierarchical mapping correlation and Lab acquisition

4 基于多軸性的分類(lèi)設(shè)計(jì)

本文的多軸性融合是為ICD-10引入多軸性表示，從而與MedDRA融合，其實(shí)質(zhì)是基于ICD-10疾病術(shù)語(yǔ)中涵蓋的醫(yī)學(xué)特征詞語(yǔ)的模式識(shí)別。與常規(guī)的分類(lèi)問(wèn)題所不同的是，通常分類(lèi)的特征選擇都是從原始特征中挑選出最有代表性、分類(lèi)性能好的特征，而對(duì)ICD-10引入多軸性需要提取多個(gè)分類(lèi)明顯的特征，對(duì)多個(gè)特征分別進(jìn)行分類(lèi)決策，最終可得對(duì)于ICD-10的每條疾病術(shù)語(yǔ)都屬于一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)器官類(lèi)別的運(yùn)行結(jié)果，具體即如圖3所示。

圖3 構(gòu)建ICD-10疾病術(shù)語(yǔ)的多軸性表示Fig.3 Construction of multiaxial representation of ICD-10 disease terms

在特征的選擇上，常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)特征有發(fā)病部位、病因、病理等。如鼻竇惡性腫瘤，按發(fā)病部位屬于耳鼻喉，按病理屬于惡性腫瘤。

5 基于層級(jí)映射的融合設(shè)計(jì)

本文的層級(jí)融合是構(gòu)建以FAERS數(shù)據(jù)集為底層，多軸性融合后的MedDRA與ICD-10數(shù)據(jù)集為頂層的2層結(jié)構(gòu)。研究通過(guò)構(gòu)建詞向量空間，并以FAERS數(shù)據(jù)集為對(duì)象進(jìn)行聚類(lèi)，來(lái)完成層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)。這里，設(shè)計(jì)給出的癥狀庫(kù)層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)模型則如圖4所示。

圖4 癥狀庫(kù)層級(jí)性映射關(guān)聯(lián)模型Fig.4 Hierarchical mapping correlation model of symptom library

5.1 詞向量空間模型

層級(jí)性關(guān)聯(lián)融合所涉及到的詞典庫(kù)包含了FAERS數(shù)據(jù)集的所有不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)。因此，通過(guò)構(gòu)建詞向量空間模型，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)集的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)都可以用MedDRA或ICD-10中的醫(yī)學(xué)用語(yǔ)或疾病術(shù)語(yǔ)的夾角余弦值表示。

向量空間模型把對(duì)文本內(nèi)容的處理簡(jiǎn)化為向量空間中的向量運(yùn)算，并且是以空間上的相似度表達(dá)語(yǔ)義的相似度。對(duì)于MedDRA、ICD-10及FAERS數(shù)據(jù)集，研究擬將構(gòu)建詞向量空間模型，再通過(guò)計(jì)算夾角余弦值來(lái)評(píng)估相似度。

5.2 Skip-gram 模型

研究選擇了Skip-gram模型作為生成數(shù)據(jù)源對(duì)應(yīng)的詞向量的模型。Skip-gram是一種根據(jù)當(dāng)前詞語(yǔ)來(lái)預(yù)測(cè)上下文的詞語(yǔ)模型。相對(duì)于根據(jù)上下文的詞語(yǔ)預(yù)測(cè)當(dāng)前詞語(yǔ)出現(xiàn)的概率的模型，Skip-gram在理解低頻詞上有比較好的效果，這點(diǎn)在本文的課題研究中顯得尤為重要，很多在電子病歷中頻繁出現(xiàn)的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)在數(shù)據(jù)源中卻屬于低頻詞。Skip-gram的輸入層是一個(gè)詞向量，投影層直接將輸入層的詞向量傳遞給輸出層，整體的研發(fā)設(shè)計(jì)架構(gòu)則如圖5所示。

圖5 Skip-gram模型Fig.5 Skip-gram model

6 結(jié)束語(yǔ)

本文是針對(duì)為醫(yī)院提供的藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與呈報(bào)系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)系統(tǒng)的癥狀庫(kù)進(jìn)行多源異構(gòu)數(shù)據(jù)融合，形成了層級(jí)的按系統(tǒng)器官分類(lèi)的癥狀庫(kù)，并且在對(duì)于癥狀庫(kù)的描述上更為全面，能夠反映出癥狀庫(kù)中的術(shù)語(yǔ)所涉及的多個(gè)系統(tǒng)器官類(lèi)。本文雖然采用了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)語(yǔ)言模型中適宜于處理低頻詞的Skip-gram模型，但在低頻詞的層級(jí)性關(guān)聯(lián)上仍然有待于提高。