魏恂，高珊

（1.德陽市人民醫(yī)院藥劑科，四川 德陽 618000； 2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州 646000）

0 引言

2型糖尿病是指胰島素分泌不足或相對(duì)不足伴胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂以及出現(xiàn)各種慢性并發(fā)癥的慢性代謝障礙性疾病[1]，隨著生活條件的提高，全世界患病人數(shù)，已經(jīng)超過3.47億[2]。因此，世界各地的學(xué)者都紛紛研究可治療2型糖尿病的藥物，其中以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為代表的胃腸激素多肽樣藥物有效的降低血糖，GLP-1是由大腸及小腸黏膜L細(xì)胞分泌的腸促胰島素且是其中發(fā)揮重要作用的肽類激素，在與廣泛分布的GLP-1受體結(jié)合后，其不僅能促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌[3]，還可抑制β胰島細(xì)胞凋亡和延緩胃排空時(shí)間和增加飽腹感、促進(jìn)增殖等[4]。其中Semaglutide的注射液是FDA于2017年12月5日被批準(zhǔn)上市的GLP-1的類似物，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)該藥的臨床效果，從而為臨床提供循證參考，因此本研究擬采用 Meta分析的方法評(píng)價(jià)Semaglutide治療2型糖尿病的有效性和安全性，以期為Semaglutide在臨床的應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)研究

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）所有納入研究必須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(random controlled trial，RCT)，中英文不限；（2）研究對(duì)象為年齡大于等于18歲，并且符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)或WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM 患者；（3）干預(yù)措施為給予Semaglutide，對(duì)照組措施:其他降糖藥或者安慰劑；（4）結(jié)局指標(biāo)至少有下列其中一項(xiàng):糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后兩小時(shí)血糖（2hFPG）、不良反應(yīng)事件、體重變化；（5）療程大于和等于12周。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT試驗(yàn)；（2）未提供相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略

兩名研究人員分別在維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、Cochrane library中檢索所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，檢索截止時(shí)間為2019年2月，文獻(xiàn)檢索僅限中英文。英 文 以 Semaglutide、T2DM、Type 2 diabetes、Randomized controlled trial。中文以索馬魯肽、2型糖尿病、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)為檢索詞。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)和資料提取,若有分歧再由第三位評(píng)價(jià)者來判定。文獻(xiàn)質(zhì)量按Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià):（1）隨機(jī)分配方法；（2）是否做到分配隱藏；（3）是否實(shí)施盲法；（4）是否存在不完整資料；（5）是否存在選擇性報(bào)道結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析，以Meta分析的森林圖呈現(xiàn)，對(duì)納入研究進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究對(duì)象間的異質(zhì)性，若P＜0.1，I2＜50%，說明異質(zhì)性的可能性較小，則采用固定效應(yīng)模型反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若為連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差(MD)表示效應(yīng)量，分類資料則采用比值比(OR)或危險(xiǎn)比(RR)表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與基本特征

在數(shù)據(jù)庫和手工檢索共檢索到457篇文獻(xiàn)，在經(jīng)過初步閱讀標(biāo)題和摘要后得到320篇文獻(xiàn)，然后閱讀全文后，在根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最后得到11篇文獻(xiàn)，共有9519例T2DM患者，具體篩選文獻(xiàn)見圖1，納入的文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11篇文獻(xiàn)[5-15]中，Jadad評(píng)分7分有7篇，5分的有4篇，納入的研究屬于評(píng)分較高，屬于高質(zhì)量研究，納入的研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)如下表2和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 糖化血紅蛋白（HbA1c）

與安慰劑對(duì)照，Semaglutide顯著降低了 HbAlc的 水 平 [MD=-1.33，95%CI（-1.64，-1.02），P＜0.00001]（ 圖 3）， 進(jìn) 一 步 按 劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低 了 HbAlc1.15%[95%(-1.67，-0.63)，P＜0.00001]，1.0mg的 Semaglutide降 低 了HbAlc1.46%[95%(-1.87，-1.06)，P＜0.00001]。在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，Semaglutide顯著降低 了 HbAlc的 水 平 [MD=-0.85，95%CI（-1.06，-0.64），P＜0.00001]（ 圖 4）， 進(jìn) 一 步 按 劑 量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbAlc0.74%[95%(-1.03，-0.46)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了HbAlc 0.94%[95%(-1.24，-0.64)，P＜0.00001]。 顯 示 了 Semaglutide降 低HbAlc1的效用優(yōu)于陽性藥物和安慰劑。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚比例圖

表1 納入研究基本特征(MEAN±SD)

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3.2 降低了HbA1c達(dá)到小于7%

與安慰劑對(duì)照中，Semaglutide在降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于安慰劑組[RR=4.01，95%CI（2.84，5.66），P＜0.00001]， 進(jìn) 一 步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于對(duì)照組 [RR=4.02，95%(2.09，7.75)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于對(duì)照組[RR=4.08，95%(2.41，6.91，P＜0.00001]。在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于陽性對(duì)照組[RR=1.73，95%CI（1.46，2.04），P＜0.00001]，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于陽性組[RR=1.76，95%(1.43，2.16)，P＜0.00001]，1.0mg的 Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目優(yōu)于陽性組[RR=1.71，95%(1.33，2.18)，P＜0.0001]。顯示了Semaglutide降低了HbA1c達(dá)到小于7%的患者優(yōu)于安慰劑和陽性對(duì)照藥物。見圖5、圖6。

2.3.3 空腹血糖（FPG）

與安慰劑對(duì)照，Semaglutide顯著降低了FPG的 水 平 [MD=-1.90，95%CI（-2.46，-1.34），P＜0.00001]，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降 低 了FPG1.51%[95%(-2.30，-0.73)，P=0.0002]，1.0mg的 Semaglutide降 低了FPG2.17%[95%(-2.95，-1.39)，P＜0.00001]。 在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，Semaglutide顯著降低了FPG的 水 平 [MD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.48），P＜0.0001]，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降 低 了FPG0.7%[95%(-1.44，-0.04)，P=0.06]，1.0mg的 Semaglutide降 低 了FPG1.11%[95%(-1.68，-0.55)，P=0.0001]。顯示了Semaglutide降低FPG的效用優(yōu)于陽性藥物和安慰劑。見圖7、圖8。

圖3 Semaglutide與安慰劑組比較對(duì) HbA1c影響的Meta分析

圖4 Semaglutide與陽性對(duì)照組比較對(duì) HbA1c影響的Meta分析

圖5 Semaglutide與安慰劑組比較對(duì)降低了HbA1c達(dá)到小于7%影響的Meta分析

2.3.4 體重變化

與安慰劑對(duì)照，Semaglutide顯著降低了患者 體 重 [MD=-3.72，95%CI（-4.43，3.00），P＜0.00001]，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低了患者體重2.78千克[95%(-3.20，-2.35)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了患者體重4.38千克[95%(-4.84，-3.93)，P＜0.00001]。在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，Semaglutide顯著降低了患者體重的水平[MD=-3.12，95%CI（-3.67，-2.57），P＜0.00001]， 進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，0.5mg的Semaglutide降低了患者體重2.12千克[95%(-2.53，-1.88)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了患者體重 3.85千 克 [95%(-4.19，-3.51)，P＜0.00001]。顯示了Semaglutide降低患者體重的效應(yīng)優(yōu)于陽性藥物和安慰劑。見圖9、圖10。

2.3.5 總不良反應(yīng)事件

圖6 Semaglutide與陽性對(duì)照組比較對(duì)降低了HbA1c達(dá)到小于7%影響的Meta分析

圖7 Semaglutide與安慰劑組比較對(duì)FPG影響的Meta分析

圖8 Semaglutide與陽性對(duì)照組組比較對(duì)FPG影響的Meta分析

與所有對(duì)照組相比較，Semaglutide的不良事件發(fā)生率與對(duì)照組 [RR 1.06, 95% CI (1.02, 1.11),P＜0.0001]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，其中與安慰劑對(duì)照，使用Semaglutide的患者發(fā)生不良反應(yīng)事件 [RR=1.03，95%CI（0.98，1.09），P=0.21]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，使用Semaglutide的患者不良反應(yīng)發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.07，95%CI（1.01，1.12），P=0.01]，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，使用0.5mg的Semaglutide的患者不良反應(yīng)事件發(fā)生無顯著性差 異 [RR=1.05，95%(1.00，1.13)，P=0.004]， 使用1.0mg的Semaglutide的患者發(fā)生不良反應(yīng)事件[RR=1.09，95%(1.04，1.14)，P=0.0007]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11、圖12。

2.3.6 嚴(yán)重不良反應(yīng)

與所有對(duì)照組相比較，Semaglutide的不良事件發(fā)生率[RR=0.94，95% CI(0.86,1.02), P=0.11]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中與安慰劑對(duì)照，使用Semaglutide發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的患者[RR=0.93，95%CI（0.83，0.99），P=0.03]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在與陽性對(duì)照藥物比較時(shí)，使用Semaglutide發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的患者[RR=1.08，95%CI（0.90，1.31），P=0.41]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Semaglutide的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與所有對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖13、圖14。

圖9 Semaglutide與安慰劑組比較對(duì)體重影響的Meta分析

圖10 Semaglutide與陽性對(duì)照組比較對(duì)體重影響的Meta分析

圖11 Semaglutide與安慰劑組比不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

2.3.7 低血糖事件

與所有對(duì)照組相比較，Semaglutide的不良事件發(fā)生率[RR=0.93,95%CI(0.74,1.16),p=0.50]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中與安慰劑對(duì)照，使用Semaglutide的低血糖事件[RR=1.09，95%CI（0.93，1.28），P=0.28]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在與陽性對(duì)照藥物比較，使用Semaglutide發(fā)生低 血 糖 事 件 [RR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P=0.006]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步按劑量進(jìn)行亞組分析，使用0.5mg的Semaglutide發(fā)生低血糖事件低[RR=0.55，95%(0.35，0.87)，P=0.01]，使用1.0mg的Semaglutide發(fā)生低血糖事件[RR=0.78，95%(0.57，1.06)，P=0.12]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Semaglutide發(fā)生低血糖反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與陽性藥物相比，Semaglutide發(fā)生低血糖反應(yīng)發(fā)生率低。見圖15、圖16。

圖12 Semaglutide與陽性對(duì)照組比不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

圖13 Semaglutide與安慰劑組比嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

圖14 Semaglutide與安慰劑組比嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

3 討論

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新報(bào)告，2017年全球約4.25億成人患糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者可能達(dá)到6.29億[16]。Semaglutide可選擇性結(jié)合并激活GLP-1受體，Semaglutide 不僅通過刺激胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌從而降低血糖還可降低患者體重[17]，在本次Meta分析結(jié)果也顯示，Semaglutide不僅可以減低HbA1c和FPG，還可有效降低體重，給肥胖的T2DM的患者帶來了新的選擇。

本次研究納入的11篇文獻(xiàn)[5-15]，Jadad評(píng)分都在5分以上，納入研究都為英文，質(zhì)量較高。在有效性評(píng)價(jià)中，與安慰劑和陽性對(duì)照藥物相比，Semaglutide更能顯著性降低HbA1c和FPG，且使用Semaglutide降低HbA1c達(dá)到小于7%的患者數(shù)目更多。同樣，Semaglutide在降低體重方面優(yōu)于安慰劑和對(duì)照組。在進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析中顯示1.0mg的Semaglutide在降低HbA1c、FPG和體重方面優(yōu)于0.5mg的Semaglutide，因此隨著Semaglutide的劑量增加，其效用更強(qiáng)。在安全性評(píng)價(jià)中，使用Semaglutide的患者發(fā)生不良反應(yīng)與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，Semaglutide與所有對(duì)照組相比嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Semaglutide的低血糖反應(yīng)與所有對(duì)照組相比低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:雖然本研究的研究質(zhì)量都較高，但仍存在納入文獻(xiàn)較少的問題，需開展更多大樣本量的研究來后進(jìn)一步進(jìn)行論證比較Semaglutide與其他降血糖藥比較的有效性和安全性。

綜上所述，Semaglutide作為GLP-1的類似物，不僅可有效降低血糖還可減少患者的體重，低血糖事件的發(fā)生率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率低,對(duì)于肥胖的2型糖尿病患者提供了新的選擇。

圖15 Semaglutide與安慰劑組比低血糖事件發(fā)生率的Meta分析

圖16 Semaglutide與陽性對(duì)照組比低血糖事件發(fā)生率的Meta分析