劉銀姣，鄭伯媛，趙素玲，崔翠林

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000)

更年期抑郁癥是女性圍絕經(jīng)期常見(jiàn)情緒障礙性疾病，患者臨床表現(xiàn)為腰膝酸軟、畏寒肢冷、性欲減退、精神萎靡等[1]。本病早期若未給予足夠重視，隨著病程的進(jìn)展，患者精神狀態(tài)會(huì)逐漸惡化，不僅嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，還可誘發(fā)代謝綜合征、心血管疾病等多種并發(fā)癥[2]。目前更年期抑郁癥西醫(yī)的主要治療手段有抗抑郁治療和激素替代療法等，其中常用藥物以5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)及雌激素制劑等為主，但西藥治療的效果有限，且不宜長(zhǎng)期服用[3]。

1項(xiàng)Meta分析[4]表明，圍絕經(jīng)期抑郁癥采取中醫(yī)藥治療的療效優(yōu)于西藥治療且副作用少，在安全性上亦優(yōu)勢(shì)突出。中醫(yī)認(rèn)為，腎陽(yáng)虛衰、肝失疏泄、氣機(jī)郁滯是更年期抑郁癥的中醫(yī)基本病機(jī)，因此筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，以溫陽(yáng)解郁法進(jìn)行辨證論治。故本研究以河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2017年12月收治的更年期抑郁癥患者為研究對(duì)象，探討更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)應(yīng)用溫陽(yáng)解郁法治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的100例女性更年期抑郁癥患者，年齡45～55歲，平均年齡(49.2±3.0)歲；抑郁病程6個(gè)月～5年，平均病程(2.8±0.7)年；漢密頓抑郁量表17項(xiàng)(HAMD-17)17～24分，平均評(píng)分HAMD-17(20.2±1.7)分；絕經(jīng)73例，未絕經(jīng)27例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將此100例患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各50例。其中觀察組年齡46～55歲，平均年齡(49.4±2.5)歲；抑郁病程9個(gè)月～5年，平均病程(2.9±0.8)年；HAMD-17評(píng)分18～24分，平均評(píng)分HAMD-17(20.4±1.9)分；絕經(jīng)38例，未絕經(jīng)12例。對(duì)照組年齡45～54歲，平均年齡(49.1±3.2)歲；抑郁病程6個(gè)月～5年，平均病程(2.7±0.6)年；HAMD-17評(píng)分17～23分，平均評(píng)分HAMD-17(19.8±1.6)分；絕經(jīng)35例，未絕經(jīng)15例。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》(第三版/下冊(cè))中制定的更年期抑郁癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，符合《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病證部分》中制定的郁病腎虛肝郁證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]；HAMD-17評(píng)分為17～24分；女性年齡45～55歲；入組前未用藥或停用SSRIs、雌激素制劑、疏肝解郁類(lèi)中藥或中成藥等相關(guān)藥物≥3個(gè)月者；自愿受試且簽署知情同意書(shū)；具備一定的閱讀能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：有自殺傾向者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；既往有中風(fēng)、靜脈炎病史或藥物濫用、酗酒史者；合并心臟病、子宮內(nèi)膜增生、良性或惡性腫瘤或癲癇等患者；依從性較差，無(wú)法積極配合治療者；有精神分裂、焦慮癥等精神疾病史者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病者；有子宮或卵巢手術(shù)史者。

1.2 治療方法

每位患者均采取相同的基礎(chǔ)治療，包括規(guī)律起居、堅(jiān)持體育鍛煉、增加人際交往等。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予鹽酸帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)，規(guī)格20 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)140901、160503)+戊酸雌二醇片(廣州拜耳醫(yī)藥保健，規(guī)格1 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)20140810)治療。具體為口服鹽酸帕羅西汀片20 mg/d，于每日早餐時(shí)頓服，口服戊酸雌二醇片1 mg/d，于每天晚餐后30 min服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予溫陽(yáng)解郁方治療：生黃芪、巴戟天各20 g，白芍15 g，制附子、干姜、郁金、白術(shù)、桂枝、玫瑰花、杜仲各10 g，柴胡8 g，炙甘草6 g，細(xì)辛3 g，每日1劑，由我院煎藥室統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化制作為150 mL/袋(每劑煎取2袋)，每次1袋，于早晚分2次內(nèi)服。腰膝酸軟甚者加補(bǔ)骨脂9 g、制附子、桂枝增至15 g；畏寒肢冷甚者加黨參10 g、干姜增至15；煩躁易怒甚者加磁石15 g，2組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]臨床痊愈：癥狀體征(如腰膝酸軟、性欲減退、精神萎靡、煩躁易怒等)消失或基本消失，癥狀積分減少(N)≥95%；顯效：以上癥狀明顯改善，70%≤N<95%；有效：腰膝酸軟、精神萎靡等癥狀均有好轉(zhuǎn)，30%≤N<70%；無(wú)效：N<30%，上述癥狀均未有改善?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)測(cè)定 已絕經(jīng)患者于治療前及治療8周后各抽取1次晨起空腹肘靜脈血(6 mL/次)，未絕經(jīng)者的2次靜脈血樣本采集時(shí)間分別定在治療前后的末、首次月經(jīng)結(jié)束后的7～10 d內(nèi)，將每位患者每次6 mL的肘靜脈血離心取上清液后均分為2份，分別用于檢測(cè)內(nèi)分泌指標(biāo)(雌二醇E2)和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺DA)水平；儀器為全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)Erba，型號(hào)XL-640)，E2運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，采取酶聯(lián)免疫法檢測(cè)DA。

1.3.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[8]用于綜合評(píng)估患者睡眠質(zhì)量；PSQI主要由睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠障礙等7個(gè)維度(共18個(gè)計(jì)分自評(píng)條目)構(gòu)成，每個(gè)維度均采用4級(jí)計(jì)分(即0～3分)，故PSQI總分為0～21分，且睡眠質(zhì)量越佳則總分越低。

1.3.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 用藥后詳細(xì)記錄所有患者藥物副反應(yīng)(包括腹瀉、厭食、惡心、頭痛等)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

表1顯示，觀察組總有效率94.0%(47/50)，明顯高于對(duì)照組[80.0%(40/50)，P<0.05]。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)和PSQI評(píng)分比較

表2顯示，2組治療后血清E2、DA濃度均顯著增高(P<0.05)，PSQI總分均顯著減少(P<0.05)；且觀察組改善更顯著(P<0.05)。

2.3 2組不良反應(yīng)比較

表3顯示，與對(duì)照組[10.0%(5/50)]比較，觀察組不良反應(yīng)率為6.0%(3/50)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)和PSQI評(píng)分比較(分，

注：與對(duì)照組治療后比較：*P<0.05

表3 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

更年期抑郁癥病因復(fù)雜，可能是心理、生物及社會(huì)因素共同作用的結(jié)果。1項(xiàng)報(bào)道[9]表明，性激素+抗抑郁藥聯(lián)合用藥方案是目前西醫(yī)治療更年期抑郁癥的常用手段，且療效顯著優(yōu)于兩者單用治療。戊酸雌二醇片為雌激素類(lèi)藥物，本品主要可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)中氨基酸水平，對(duì)腦生物化學(xué)產(chǎn)生影響，繼而起到改善抑郁患者精神癥狀的效果；鹽酸帕羅西汀片屬SSRIs，主要能通過(guò)抑制NE或5-羥色胺(5-HT)的再攝取，提高NE或5-TH在突觸間隙中的濃度進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用；以上2種藥物聯(lián)合使用在治療更年期抑郁癥中能通過(guò)各自不同的作用環(huán)節(jié)，發(fā)揮協(xié)同作用。

更年期抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”“絕經(jīng)前后諸證”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為女性步入中年腎陽(yáng)日衰，陽(yáng)虛陰盛，天癸將竭，沖任虧虛，月事漸枯；腎藏精則主一身之陰陽(yáng)，肝藏血而主疏泄，肝腎同源，腎陽(yáng)虛衰必致肝失濡養(yǎng)引起氣機(jī)郁滯，故而發(fā)為本病[10]。因此腎虛肝郁是女性更年期抑郁癥的中醫(yī)基本病機(jī)，其治則應(yīng)以溫陽(yáng)解郁法為主。本研究自擬溫陽(yáng)解郁方是以清·高鼓峰《醫(yī)宗己任編》卷六中古方滋水清肝飲為基礎(chǔ)方化裁而來(lái)，方中桂枝有溫經(jīng)通脈、發(fā)汗解肌之功效，可補(bǔ)上焦衛(wèi)之宗陽(yáng)，干姜有回陽(yáng)通脈、溫中散寒之功，能補(bǔ)中焦脾之中陽(yáng)，而巴戟天有補(bǔ)腎陽(yáng)、壯筋骨之效，可用于溫補(bǔ)下焦腎之元陽(yáng)，此三者共為君藥；生黃芪能補(bǔ)一身之氣，兼有升陽(yáng)之功，白芍具有養(yǎng)血柔肝之功效，制附子可用于逐風(fēng)寒濕邪、補(bǔ)火助陽(yáng)，郁金、玫瑰花均有利于清心解郁、行氣化瘀，杜仲亦有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之效，此六者共為臣藥；白術(shù)具有燥濕、和中之效，而柴胡具備升陽(yáng)、疏肝之功，細(xì)辛則利于解表散寒通竅，此三者共為佐藥；炙甘草為使藥，用于調(diào)和諸藥，全方共奏益氣養(yǎng)血、溫陽(yáng)解郁之功效。本研究中，觀察組總有效率較對(duì)照組明顯提高，提示腎虛肝郁型更年期抑郁癥采用溫陽(yáng)解郁法輔助治療對(duì)緩解患者癥狀更有幫助。另外本研究中患者藥物副作用均為輕微癥狀，且發(fā)生率都不高，可見(jiàn)更年期抑郁癥患者對(duì)中醫(yī)輔助療法的耐受性較高。

DA屬于單胺類(lèi)遞質(zhì)，與睡眠、情緒、疼痛等諸多生理反應(yīng)有關(guān)。文獻(xiàn)[11]稱(chēng)，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與DA等腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)密切相關(guān)，外周血中DA含量可間接反映其在大腦內(nèi)的濃度；抑郁癥患者大腦整體功能降低，呈現(xiàn)為DA等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)處于抑制狀態(tài)。更年期婦女內(nèi)分泌失調(diào)，出現(xiàn)E2水平降低。本研究中觀察組治療后以上生化指標(biāo)的血清濃度較對(duì)照組同期顯著增高，說(shuō)明采用溫陽(yáng)解郁法治療更年期抑郁癥腎虛肝郁證對(duì)調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能更有利?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，巴戟天中巴戟天寡糖可通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性、影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路等途徑發(fā)揮抗抑郁作用[12]；白芍提取物能明顯提高腦內(nèi)5-HT、DA等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，并抑制上述遞質(zhì)的再攝取，起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效果[13]；白術(shù)亦可通過(guò)減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，提高PC12細(xì)胞活性與降低其凋亡，綜合調(diào)控神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)(如調(diào)節(jié)突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的合成及分布)等方式，發(fā)揮抗抑郁活性[14]。

更年期抑郁癥受情緒障礙、內(nèi)分泌功能紊亂等因素影響，導(dǎo)致患者普遍存在睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、晨間早醒等[15]。PSQI是由Buysse等于1989年編制而成，具有較高的特異度及靈敏度且簡(jiǎn)單易行，現(xiàn)已廣泛用于綜合評(píng)價(jià)失眠患者的睡眠質(zhì)量。本研究中2組患者治療后PSQI總分比較，觀察組顯著更低，說(shuō)明更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)給予溫陽(yáng)解郁法輔助治療，在改善患者整體睡眠質(zhì)量效果方面更突出。究其原因，可能與自擬溫陽(yáng)解郁方中以下中藥材的藥理作用有關(guān)，如生黃芪可能通過(guò)改善腦神經(jīng)代謝、增加腦組織供血等延長(zhǎng)睡眠時(shí)間[16]；柴胡有效成分柴胡皂苷C能明顯增加入睡率、縮短入睡潛伏期、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間等起到催眠作用[17]。

綜上所述，更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)應(yīng)用溫陽(yáng)解郁法治療能明顯減輕患者癥狀，糾正神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，改善睡眠，其療效確切、安全可靠。但對(duì)于中醫(yī)輔助治療方案的具體作用機(jī)制及長(zhǎng)期有效性和安全性，仍需大型循證醫(yī)學(xué)研究加以證實(shí)。