賴雪恩 呂亞慶 張蕾 王曉東

廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（廣州510000）

甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）是指腫瘤直徑≤1.0 cm 的甲狀腺癌。而TMC 又稱為隱匿性甲狀腺癌，在臨床上往往無癥狀，僅依靠頸部觸診大多無法對其作出診斷。根據(jù)最近CA雜志［1］發(fā)布的2018 全球癌癥統(tǒng)計報告顯示：甲狀腺癌發(fā)病趨勢呈全球快速上升，在發(fā)病率方面排名第九名，所以術(shù)前對甲狀腺微小癌作出準確診斷顯得格外重要。隨著高頻超聲的發(fā)展和病理檢查水平的提高，TMC 的檢出率也在逐年提高。本次研究旨在分析TMC 的超聲征象，建立預(yù)測TMC的模型，評估超聲對TMC 的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2013年3月至2018年12月在我院接受手術(shù)治療并經(jīng)病理組織學證實的甲狀腺微小結(jié)節(jié)的患者。納入標準為：（1）甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑≤1.0 cm；（2）術(shù)前經(jīng)甲狀腺彩超等常規(guī)檢查，術(shù)后經(jīng)病理組織學確診為良性結(jié)節(jié)或微小癌。排除標準為：（1）甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑＞1.0 cm；（2）無病理組織學確診或病理結(jié)果不明確者；（3）超聲聲像圖質(zhì)量模糊者。

1.2 儀器與方法 儀器使用日立HI VISION Avius超聲儀，高頻線陣探頭，探頭頻率為10.0～14.0 MHz。由兩位具有5年以上甲狀腺超聲檢查經(jīng)驗的醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下進行每個結(jié)節(jié)的圖像分析，觀察的征象有以下9 個部分：（1）回聲：回聲水平分為低回聲、非低回聲（包括無回聲、等回聲和高回聲），結(jié)節(jié)回聲低于甲狀腺實質(zhì)為低回聲，結(jié)節(jié)回聲等于/高于甲狀腺實質(zhì)為等回聲/高回聲；（2）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：分為實性和囊實性；（3）形態(tài)：分為規(guī)則、不規(guī)則；（4）邊界：分為清晰、模糊；（5）鈣化：分為無鈣化、微小鈣化和粗鈣化（包括環(huán)形鈣化斑和弧形鈣化），其中微小鈣化表現(xiàn)為散在分布的點狀強回聲光斑（直徑＜1 mm），后方不伴有彗尾征，后方伴或不伴聲影；（6）縱橫比（以病灶和皮膚的垂直最大徑與病灶和皮膚的平行最大徑之比）：分為縱橫比＜1、≥1；（7）后方回聲：分為無變化、減低和增強；（8）與甲狀腺被膜的關(guān)系：分為清晰、模糊；（9）血流情況：按照Adler 分級法［2］分為0 級、1 級、2 級和3 級。

1.3 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計方法采用STATA 12.0 軟件進行分析處理，計量資料描述用均數(shù)± 標準差表示，計數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分數(shù)（%）表示。計量資料的組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ 2檢驗。病理結(jié)果良惡性作為應(yīng)變量，上述超聲聲像圖觀察的征象作為自變量先進行單因素分析，再將P ＜0.1 的自變量進行二變量逐步Logistic 回歸。對回歸參數(shù)采用Wald χ2檢驗，對整個模型擬合情況進行似然比檢驗及Hosmer-Lemeshow 檢驗，并用ROC 曲線評價Logistic 模型的預(yù)測能力。上述所有檢驗結(jié)果均以P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入185 例患者197 個甲狀腺結(jié)節(jié)，其中良性結(jié)節(jié)（圖1）為71 個（36%）、TMC（圖2）126 個（64%），其中乳頭狀癌120 個，髓樣癌4 個，濾泡癌1 個，低分化癌1 個。良惡性結(jié)節(jié)兩組的年齡分別為（48.38 ±11.84）歲、（45.41 ± 11.86）歲，男女性別比例分別為15/49、31/90，病灶最大徑分別為（0.80 ± 0.19）cm、（0.78 ± 0.21）cm。經(jīng)統(tǒng)計學計算，年齡、性別、病灶大小對是否患TMC 差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 超聲聲像圖特征 與良性結(jié)節(jié)相比，TMC 的超聲征象主要為：低回聲（125/126，99.21%，P ＜0.001），實性（123/126，97.62%，P ＜0.001），形態(tài)不規(guī)則（113/126，89.68%，P ＜0.001），邊界模糊（117/126，92.86%），微小鈣化（79/126，62.70%），縱橫比≥1（79/126，62.70%），后方回聲無變化（102/126，80.95%），與甲狀腺被膜清晰（76/126，60.32%），血流Ⅰ級（48/126，38.10%）。

兩者比較結(jié)果顯示差異有顯著統(tǒng)計學意義的指標有（表1）：回聲水平、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、形態(tài)、邊界、有無鈣化、縱橫比、后方回聲、結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜關(guān)系，上述指標均P＜0.001，有統(tǒng)計學差異。良惡性結(jié)節(jié)與血流分級意義不大（P=0.62）。

圖1 典型甲狀腺良性結(jié)節(jié)Fig.1 Typical thyroid benign nodules

圖2 典型甲狀腺惡性微小結(jié)節(jié)Fig.2 Typical thyroid malignant micronodules

2.3 超聲預(yù)測TMC 的模型 根據(jù)多因素Logistic回顧模型顯示，預(yù)測TMC 的超聲聲像圖特征有：形態(tài)不規(guī)則（OR=79.47）、低回聲（OR=59.89）、實性（OR= 56.03）、邊界模糊（OR= 18.83）、縱橫比≥1（OR= 15.37）、微小鈣化（OR= 8.82）、與甲狀腺被膜關(guān)系模糊（OR= 7.13），而后方回聲無變化（OR= 0.95）的OR＜1，故與惡性風險相關(guān)性意義不大。上述聲像圖特征的診斷價值見表3，最后入選回歸模型的是：結(jié)節(jié)的形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、縱橫比、鈣化類型和結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜的關(guān)系，而回聲水平、邊界、后方回聲未入選回歸模型（表2）。將上述超聲聲像圖特征進行二變量逐步Logistic 回歸，建立Logistic 回歸方程如下：Logit（P）= 0.004 7+ 53.59 × 形態(tài)+ 14.81 × 內(nèi)部結(jié)構(gòu)+ 8.47 × 縱橫比+ 4.98 × 與甲狀腺被膜關(guān)系+ 2.19 × 微小鈣化。各個變量的回歸系數(shù)的P ＜0.05（表3），對模型進行Hosmer-Lemeshow 檢驗得出統(tǒng)計量＞0.5，顯示該模型具有較好的擬合度精度。

表1 甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的聲像圖特征Tab.1 Ultrasonic features of benign and malignant thyroid nodules

2.4 ROC 分析 采用ROC 曲線測得曲線面積為0.972 6，該公式診斷TMC 的敏感度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確性分別為93.65%、90.14%、94.40%、88.89%和92.39%。見圖3。

表2 Logistic 回歸模型分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression model analysis results

表3 聲像圖特征對甲狀腺微小癌的診斷價值Tab.3 Diagnostic value of ultrasound features in TCM

圖3 Logistic 回歸模型ROC 曲線Fig.3 ROC curve of Logistic regression model

3 討論

TMC 是甲狀腺癌的一種亞型，組織學上最常見的是甲狀腺微小乳頭狀癌，其他少見類型如濾泡癌、髓樣癌。有研究報道［3］，過去35年美國的甲狀腺癌發(fā)病率迅速上升了2.9倍，其中39%為TMC，但惡變率比較低［4］。而由于超聲方便、價廉等優(yōu)點，且超聲診斷儀的診斷靈敏度不斷提高，已成為檢查TMC 的主要手段，樓軍等［5］報道超聲診斷TMC 的特異度和敏感度分別為89.0%和98.0%。本研究中，男女性的發(fā)病率比≈1∶3，甲狀腺微小癌的發(fā)病年齡主要集中于30～50 歲，與以往的文獻［6］報道類似。雖然TMC 多處于穩(wěn)定狀態(tài)，但仍有一部分TMC 具有侵襲性發(fā)展的可能，發(fā)生遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以早期的診斷、干預(yù)有重要的意義。

本研究用Logistic 回歸分析的方法，從上述聲像圖特征中篩選出具有預(yù)測甲狀腺微小癌的五個獨立危險因素：形態(tài)不規(guī)則、實性、縱橫比≥1、與甲狀腺被膜關(guān)系不清晰、微小鈣化。

TMC 的超聲典型表現(xiàn)是形態(tài)不規(guī)則、邊界不清或分葉，部分結(jié)節(jié)可出現(xiàn)微小毛刺征或蟹足樣改變，其病理基礎(chǔ)為腫瘤組織不同部位向周圍甲狀腺組織浸潤的速度及周圍組織對其生長限制不一致［7］，從而聲像圖表現(xiàn)為邊界模糊不清。本次研究中形態(tài)不規(guī)則診斷甲狀腺微小癌的特異度、敏感性、準確性、陽性預(yù)測值分別為90.14%、89.68%、89.85%、94.17%，是首先進入Logistic 回歸模型的征象，且它的OR值為53.59。

正常甲狀腺組織是由濾泡上皮細胞及濾泡旁細胞組成的，內(nèi)含甲狀腺膠質(zhì)等液性成分。而TMC 鏡下表現(xiàn)則為，增生的腫瘤細胞替代了原有的甲狀腺濾泡組織，這種成分由液性向?qū)嵭缘淖兓瘜е侣曄駡D上結(jié)構(gòu)、回聲的改變。本研究中微小癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)為實性的敏感度高達97.62%，也進一步驗證了上述觀點。

縱橫比≥1 對診斷TMC 具有特異度，以往文獻［4］報道，縱橫比≥1 診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的特異度、陽性預(yù)測值分別為92.30%、87.80%。在本次研究中，縱橫比對于診斷TMC 同樣具有指導意義，特異度高達90.14%。然而該現(xiàn)象產(chǎn)生的機制尚不清楚，有研究［8］認為，在甲狀腺癌早期，結(jié)節(jié)前后方向上的癌細胞處于分裂期，生長速度較快，而其他方向上的癌細胞則處于相對靜止期，彼此的生長速度不同，導致結(jié)節(jié)前后徑大于左右徑或上下徑。

微小鈣化是診斷TMC 的重要指標之一，本研究中微小鈣化預(yù)測TMC 的特異度為84.00%，但TMC 病灶鈣化的機制尚不清楚，微鈣化病理基礎(chǔ)為砂礫體，大多數(shù)認為砂礫體繼發(fā)于那些遠離乳頭基底的腫瘤細胞缺血壞死［9］，也有觀點認為砂粒體是在腫瘤細胞快速生長過程中，纖維成分和血管增生導致的鈣鹽沉積［10］。

TMC 病灶隱匿、體積小，臨床癥狀及體征不明顯，容易漏診，而且CT、MRI、放射性核素掃描等檢查也難以診斷，而超聲對于甲狀腺微小結(jié)節(jié)的檢出率明顯高于其他檢查，所以，它對甲狀腺微小良惡性結(jié)節(jié)的術(shù)前評估具有指導意義。本研究分析了甲狀腺微小結(jié)節(jié)的9 個超聲征象，經(jīng)過Logistic回歸分析，篩選出5 個對診斷微小癌有意義的指標，同時成功建立Logistic 回歸模型，其預(yù)測概率ROC 曲線下面積為0.972 6，證明該模型預(yù)報微小結(jié)節(jié)的良惡性的能力較佳。使用該Logistic 回歸模型對微小結(jié)節(jié)的惡性程度進行分級，能有助于臨床制定更好的治療方案。但因為本研究中甲狀腺微小乳頭狀癌占比約95%，而濾泡癌、髓樣癌、低分化癌例數(shù)較少，故本預(yù)測公式對于預(yù)測其他微小癌的診斷效能有待商榷，需進一步更深入研究。