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中醫(yī)藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌靶向治療干預(yù)作用的研究進(jìn)展

2019-05-08 03:11范瑞李和根
中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2019年9期
關(guān)鍵詞:靶向治療非小細(xì)胞肺癌干預(yù)

范瑞 李和根

[摘要]非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是我國(guó)惡性腫瘤中最常見的一種,對(duì)于早中期患者首選手術(shù)治療,術(shù)后輔助放化療可延長(zhǎng)生存期,但其療效已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期。分子靶向治療在晚期肺癌治療中取得了一定的進(jìn)展,但靶向治療具有效果好和易耐藥的雙重特征,同時(shí)會(huì)引起腹瀉、皮疹等副作用,通過(guò)中醫(yī)藥輔助治療可以延緩靶向藥物耐藥時(shí)間,減少靶向治療的毒副反應(yīng),起到增效減毒的作用。本綜述通過(guò)探討靶向治療的研究歷程,結(jié)合中醫(yī)藥的研究進(jìn)展,從中西醫(yī)結(jié)合的角度提出中醫(yī)藥干預(yù)提高臨床治療效果,為疾病的治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌;靶向治療;中醫(yī)藥;增效減毒;干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721(2019)3(c)-0026-05

[Abstract] Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common malignant tumors in China. Surgical treatment is the first choice for early and middle stage patients. Postoperative adjuvant radiotherapy and chemotherapy can prolong the survival time, but its efficacy has entered a plateau period. Molecular targeting therapy has made some progress in the treatment of advanced lung cancer, but targeting therapy has the dual characteristics of good effect and easy drug resistance, and can cause side effects such as diarrhea, rash and so on. The adjuvant treatment of traditional Chinese medicine can delay the drug resistance time of targeting drugs, efficacy enhancing and toxicity reducing of targeting therapy, and play the role of synergy and attenuation. In this review, by discussing the research process of targeted therapy and combining with the research progress of traditional Chinese medicine, we propose that TCM intervention can improve the clinical therapeutic effect from the perspective of integration of traditional Chinese medicine and Western medicine, and provide a theoretical basis for the treatment of diseases.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Targeted therapy; Traditional Chinese medicine; Efficacy enhancing and toxicity reducing; Intervene

肺癌是常見的惡性腫瘤,在過(guò)去的3年,大部分癌癥的生存率穩(wěn)步提高,但肺癌的5年相對(duì)生存率進(jìn)展緩慢,目前是18%[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的85%以上[2]。其治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療等,早中期患者首選手術(shù)治療。術(shù)后輔助放化療可明顯延長(zhǎng)生存期,但存在明顯的毒副反應(yīng),其療效也已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期。2009年Szymanowska等[3]主導(dǎo)的吉非替尼的研究開啟了真正意義的肺癌個(gè)體化治療之門。分子靶向治療可有效延長(zhǎng)特定肺癌的生存時(shí)間,經(jīng)過(guò)2000~2004年及2010~2014年兩個(gè)時(shí)期,肺癌5年生存率有所提升。靶向治療較傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物,可更加精確的作用于腫瘤細(xì)胞,靶向藥物的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存期(disease free survival,DFS),降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但靶向治療仍存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用,輔助中藥治療可明顯延緩靶向藥物耐藥時(shí)間,減少靶向治療的毒副反應(yīng),使患者順利完成靶向治療?,F(xiàn)就近年中醫(yī)藥用于肺癌靶向治療期間的臨床研究進(jìn)展作一綜述,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 NSCLC靶向治療研究進(jìn)展

1.1表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療肺癌

EGFR基因是NSCLC中最常見的驅(qū)動(dòng)基因之一。PIONEER研究顯示,51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變,在不吸煙腺癌患者中高達(dá)60%[4]。EGFR-TKI第一代藥物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和??颂婺?。2009年Szymanowska等[3]主導(dǎo)的一項(xiàng)大型國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究報(bào)道,主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期;該IPASS研究指出,對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者,一線應(yīng)用吉非替尼的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著優(yōu)于一線應(yīng)用卡鉑聯(lián)合紫杉醇的患者,兩組PFS分別為9.8和6.4個(gè)月(HR=0.48,P<0.001),吉非替尼組的客觀緩解率(ORR)也顯著提高,耐受性良好,生命質(zhì)量顯著改善,但兩組的總生存期沒(méi)有差異,可能與較高比例的患者后續(xù)接受交叉治療或其他有效治療有關(guān)。這是一個(gè)具有里程碑意義的靶向治療研究,開啟了真正意義的肺癌個(gè)體化治療之門。

第一代EGFR-TKI對(duì)常見突變(外顯子19缺失或21L858R取代突變)療效好,對(duì)少見突變療效欠佳。Kobayashi等[5]的研究表明其對(duì)外顯子20中A763-Y764insFQEA是有效的,ORR達(dá)86%。雖然一代EGFR-TKI藥物療效顯著,但仍不可避免的會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況。EGFR-TKI第二代藥物與酪氨酸激酶結(jié)合是不可逆的,主要包括阿法替尼和達(dá)克替尼。第二代EGFR-TKI療效略優(yōu)于第一代EGFR-TKI,特別是延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存率的趨勢(shì)[6]。

第一代EGFR-TKI較傳統(tǒng)化療給突變患者帶來(lái)ORR及PFS突破性的進(jìn)步,但中位PFS大約為8~14個(gè)月,之后會(huì)產(chǎn)生耐藥,總生存期(OS)也未見延長(zhǎng)[7]。目前研究指出耐藥機(jī)制主要涉及以下方面:EGFR二次突變;Met基因擴(kuò)增;HER2基因擴(kuò)增;EGFR下游信號(hào)分子活化;旁路激活;表型轉(zhuǎn)化等[8]。其中,T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的機(jī)制,應(yīng)用EGFR-TKI治療出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中50%可檢測(cè)到T790M的突變[9]。針對(duì)耐藥機(jī)制的研究,第三代EGFR-TKI藥物應(yīng)運(yùn)而生,奧希替尼Osimertinib(AZD9291)是第三代不可逆性EGFR-TKI,對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。關(guān)于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的Ⅱ期開放性研究[10]指出,截至2016年3月4日,共入組171例患者,最常見的不良事件(AE)發(fā)生率以及≥3級(jí)以上不良反應(yīng)(AE)發(fā)生率分別為腹瀉(29%,0)、皮疹和痤瘡(20%,0)、皮膚干燥(17%,1%),3例患者報(bào)道有間質(zhì)性肺病。

位于EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的C797S突變被認(rèn)為是針對(duì)T790M突變的第三代EGFR不可逆抑制劑的主要耐藥機(jī)制。針對(duì)耐藥機(jī)制衍生了第四代EGFR抑制劑EAI045,EAI045對(duì)于具有二聚體缺陷的EGFR突變有更強(qiáng)的活性,當(dāng)與西妥昔單抗聯(lián)合,可以顯著抑制具有L585R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞系的增值[11]。該藥目前尚未上市,在NSCLC患者的治療有效性和安全性上尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。分子靶向治療可有效的延長(zhǎng)特定肺癌的生存時(shí)間,但靶向治療仍存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用。

1.2間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKI)治療肺癌

ALK基因重排是NSCLC中新的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因[12]。針對(duì)ALK融合基因的小分子抑制劑克唑替尼(Crizotinib)是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性TKI。2013年我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(china food and drug administration,CFDA)批準(zhǔn)克唑替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(american society of clinical oncology,ASCO)公布了PROFILE1014的結(jié)論,克唑替尼組與化療組ORR分別為88%和46%(P<0.01),PFS分別為11.1個(gè)月和6.8個(gè)月(P<0.01)[13]。

雖然一代ALK-TKI藥物療效顯著,初始反應(yīng)良好,但大部分患者在治療1年內(nèi)耐藥出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),被稱為獲得性耐藥[14]。獲得性耐藥機(jī)制大體可分為兩類。第一類包括遺傳靶點(diǎn)基因變異,如ALK突變或基因擴(kuò)增;第二種耐藥機(jī)制為其他ALK相關(guān)信號(hào)通路的激活。第二代ALK抑制劑主要包括LDK378、CH5424802、AP26113,LDK378(Ceritinib)對(duì)ALK選擇性更高。2014年ASCO大會(huì)報(bào)道了在克唑替尼治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者疾病進(jìn)展后,Ceritinib治療的有效率可達(dá)到55%~70%,PFS可達(dá)6.9個(gè)月~7個(gè)月,Ceritinib治療也可顯示出較強(qiáng)的腦部抗腫瘤活性[15]。

盡管初始反應(yīng)療效顯著,但大部分患者會(huì)發(fā)生獲得性耐藥,分析ALK耐藥機(jī)制并進(jìn)一步改進(jìn)治療策略可能克服耐藥的發(fā)生,新的強(qiáng)效ALK抑制劑和HSP90抑制劑在這方面均具有一定活性。關(guān)鍵的問(wèn)題包括如何選擇這些藥物、如何制定最優(yōu)的治療方案、怎樣更好的聯(lián)合用藥并減少毒性等,從而在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中達(dá)到長(zhǎng)期的疾病控制[16]。關(guān)于靶向治療獲得性耐藥的方法,一方面可以通過(guò)分析其耐藥機(jī)制并升級(jí)靶向治療藥物來(lái)克服;另一方面可以探究其他治療措施來(lái)延緩獲得性耐藥的發(fā)生時(shí)間。

1.3其他靶點(diǎn)及抑制劑

其他靶點(diǎn)及抑制劑如:ROS1融合基因及抑制劑、RAS突變及抑制劑、C-MET擴(kuò)增及抑制劑等尚在臨床試驗(yàn)或臨床研究階段[17]。ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因,ROS1突變只占NSCLC的1%~2%左右,F(xiàn)DA 2016年批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療。Wu等[18]通過(guò)對(duì)127名帶有ROS1突變基因患者采用克唑替尼進(jìn)行精準(zhǔn)治療,IRR評(píng)價(jià)的ORR為71.7%(95%CI,63.0%-79.3%),其中17例實(shí)現(xiàn)了完全緩解(CR),74例達(dá)到部分緩解(PR),PFS達(dá)15.9個(gè)月。該項(xiàng)研究為ROS1肺癌的靶向治療補(bǔ)充了有力的證據(jù)。

隨著分子檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展,NSCLC組織中突變分子結(jié)構(gòu)和擴(kuò)增基因的不斷發(fā)現(xiàn),越來(lái)越多的NSCLC分子靶點(diǎn)被證明有臨床意義。相關(guān)基因抑制劑的應(yīng)用在肺癌的精準(zhǔn)治療上取得了顯著的療效,但靶向藥物的耐藥性和毒副反應(yīng)限制了藥物療效,如何更好地聯(lián)合用藥達(dá)到增效減毒的目的,已經(jīng)成為臨床上亟待解決的問(wèn)題。

2中醫(yī)藥干預(yù)NSCLC的靶向治療

中醫(yī)藥治療肺癌具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),朱麗華等[19]采用成組病例分析方法,回顧性分析189例NSCLC術(shù)后患者的病歷資料,得出長(zhǎng)期中藥辨證治療可預(yù)防和延緩NSCLC根治術(shù)后疾病的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。此外,中醫(yī)藥治療在緩解治療藥物毒性、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀等方面效果顯著。劉苓霜等[20]通過(guò)對(duì)72例晚期NSCLC一線化療后疾病無(wú)進(jìn)展者進(jìn)行臨床觀察,中醫(yī)辨證治療運(yùn)用于晚期NSCLC一線化療后具有延長(zhǎng)疾病進(jìn)展、穩(wěn)定病灶、改善癥狀、提高體力情況和生活質(zhì)量等方面的作用,可鞏固化療效果。

屠洪斌等[21]研究發(fā)現(xiàn),肺癌中醫(yī)證型分布具有一定的規(guī)律,以肺陰虛證、肺氣虛證、瘀阻肺絡(luò)證、脾氣虛證、肺陰虛火旺證為主;肺癌中醫(yī)證型演變與靶向之間存在一定的相關(guān)性,主要表現(xiàn)為靶向治療后肺陰虛證明顯增多。孫建立等[22]研究中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼單藥治療NSCLC臨床效果及治療后中醫(yī)癥候變化的特點(diǎn),根據(jù)癥狀和癥候變化分析,首次提出熱毒傷陰、余毒未凈為吉非替尼治療肺癌后患者的主要病機(jī)特點(diǎn),治療當(dāng)以養(yǎng)陰解毒為主,忌重用苦溫燥濕。于海艷等[23]通過(guò)分析引肺經(jīng)藥的傳統(tǒng)認(rèn)知、現(xiàn)代研究及歸(引)肺經(jīng)藥在肺癌中的運(yùn)用,探討引肺經(jīng)藥與現(xiàn)代肺癌靶向藥物治療之間的關(guān)系,揭示歸(引)肺經(jīng)藥與肺靶向載體較類似,能與相應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)合,從而激活主動(dòng)尋靶特性,選擇性地與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合,能引導(dǎo)其他藥物到達(dá)病灶部位。引肺經(jīng)藥與靶向給藥聯(lián)合應(yīng)用,將有希望成為肺癌治療、轉(zhuǎn)移和抗復(fù)發(fā)的重要手段。

2.1延緩靶向治療的耐藥時(shí)間

孫璽媛等[24]研究金復(fù)康口服液對(duì)非小細(xì)胞人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥的影響,研究發(fā)現(xiàn),金復(fù)康口服液含藥血清、金復(fù)康口服液含藥血清聯(lián)合吉非替尼對(duì)PC-9、PC-9R細(xì)胞的增殖抑制作用呈時(shí)效及量效關(guān)系;金復(fù)康口服液含藥血清逆轉(zhuǎn)吉非替尼的耐藥倍數(shù)為11.3倍,Q值為2.32,>1.15,提示兩藥有協(xié)同作用;金復(fù)康口服液含藥血清聯(lián)合吉非替尼組P-EGFR及P-EGFR mRNA的表達(dá)顯著低于吉非替尼組(P<0.05)。該研究證實(shí)了金復(fù)康口服液可以逆轉(zhuǎn)吉非替尼的獲得性耐藥,其機(jī)制可能與下調(diào)P-EGFR表達(dá)有關(guān)。

肺癌中醫(yī)證型演變與靶向之間存在一定的相關(guān)性,同時(shí),引肺經(jīng)藥與現(xiàn)代肺癌靶向藥物治療之間也具有一定的關(guān)系,肺癌辨證論治、引肺經(jīng)藥與靶向給藥聯(lián)合應(yīng)用,將有希望成為延緩靶向治療耐藥時(shí)間的重要手段。劉浩[25]認(rèn)為臨床與基礎(chǔ)研究證明,基于扶正解毒治則的中藥復(fù)方能改善分子靶向治療獲得性耐藥,中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于整體調(diào)節(jié),與專注于精準(zhǔn)治療的分子靶向藥物相結(jié)合,有可能發(fā)揮宏觀與微觀的協(xié)同效應(yīng),成為肺癌治療的創(chuàng)新模式。

2.2改善腹瀉、皮疹等副作用

陳愛飛等[26]觀察中藥湯劑聯(lián)合分子靶向藥物治療對(duì)晚期NSCLC的治療效果,觀察其對(duì)降低副反應(yīng)發(fā)生率的作用,結(jié)果顯示,兩組患者3、6個(gè)月的生存率無(wú)明顯差別,而觀察組患者1年生存率明顯高于單純靶向藥物治療組(P<0.05),中藥湯劑聯(lián)合分子靶向藥物組患者血液系統(tǒng)毒性、消化道毒性、肝功能損害和腎功能損害發(fā)生率明顯低于單純靶向藥物治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。陳昌明等[27]通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn),納入中藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為研究對(duì)象,采用Revman 5.20對(duì)治療有效率、1年生存率、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,11項(xiàng)研究顯示,中藥聯(lián)合吉非替尼組治療有效率、5項(xiàng)研究顯示,中藥聯(lián)合吉非替尼組生活質(zhì)量改善率、2項(xiàng)研究顯示,中藥聯(lián)合吉非替尼組患者1年生存率,均高于單藥吉非替尼組(P<0.05);9項(xiàng)研究顯示中藥聯(lián)合吉非替尼組皮疹發(fā)生率、6項(xiàng)研究顯示,中藥聯(lián)合吉非替尼組腹瀉發(fā)生率,均低于單藥吉非替尼組(P<0.01)。

中醫(yī)藥在肺癌的綜合治療中發(fā)揮重要作用,對(duì)改善腹瀉、皮疹等癥狀具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。黃曉明等[28]通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn),對(duì)養(yǎng)陰解毒法在中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)行了探討,認(rèn)為養(yǎng)陰解毒法符合肺癌患者靶向治療后的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)與中醫(yī)藥治療晚期肺癌主要治法相一致,能有效配合靶向藥物起到減毒增效的作用。

3展望

分子靶向治療可以有效的延長(zhǎng)特定肺癌的生存時(shí)間,但靶向治療仍然存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用。其干預(yù)靶點(diǎn)單一具有兩面性,一方面可以對(duì)NSCLC患者精準(zhǔn)用藥,較之化學(xué)藥物治療毒副作用更小,另一方面,因其靶點(diǎn)單一,故需要持續(xù)研究新的耐藥機(jī)制來(lái)應(yīng)對(duì)耐藥的發(fā)生。絕大部分患者EGFR-TKI一線治療8~14個(gè)月后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展;ALK-TKI一線治療1年內(nèi)耐藥出現(xiàn)、疾病復(fù)發(fā)。雖然獲得性耐藥的局限性可以通過(guò)分析其耐藥機(jī)制并升級(jí)靶向治療藥物來(lái)克服,但研究周期長(zhǎng),需要耗費(fèi)大量的人力、物力。因此,探究其他治療措施來(lái)延緩獲得性耐藥的發(fā)生時(shí)間尤為重要。靶向藥物治療的副作用明顯,主要包括腹瀉和皮疹,不僅給患者帶來(lái)痛苦,而且已成為靶向藥物普及應(yīng)用的攔路虎。

中醫(yī)藥治療結(jié)合靶向治療一方面可以改善腹瀉、皮疹等副作用,另一方面可以延緩耐藥時(shí)間,其機(jī)制可能與復(fù)雜的中藥成分可以多途徑、多靶點(diǎn)治療疾病有關(guān)。中醫(yī)藥結(jié)合靶向藥物治療NSCLC效果顯著,然而,目前仍缺乏大樣本、多中心臨床研究,許多研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)科研設(shè)計(jì),無(wú)法提出有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需要更多大規(guī)模的臨床研究,進(jìn)一步探究中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)及機(jī)制,為日后肺癌靶向治療提供有力的輔助治療方案。

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(收稿日期:2018-06-19? 本文編輯:劉克明)

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