王 艷，郭 志，楊雪玲，于海鵬，司同國，張煒浩，常 旭

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

胰腺癌是全球最常見也是致死率最高的惡性腫瘤之一，預(yù)后極差，手術(shù)切除仍是主要治療手段，但手術(shù)切除率僅為10%～20%，術(shù)后5年生存率僅為25%[1-2]。患者大多因腹部或腰背部疼痛就診，劇烈腹痛往往是中晚期胰腺癌患者的首發(fā)癥狀[3]。癌痛嚴重影響患者生存質(zhì)量，加劇病情惡化。因此，早期有效地鎮(zhèn)痛，提高患者生存質(zhì)量已成為中晚期胰腺癌綜合治療的重要部分[4-5]。目前，針對胰腺癌疼痛的治療方法匱乏，我科自2006年1月應(yīng)用CT引導(dǎo)125I粒子植入治療晚期胰腺癌患者，疼痛控制滿意?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本研究共納入28例患者，其中男性18例，女性10例。中位年齡60歲（36～80歲）。其中胰頭癌16例，胰體/尾部癌12例，平均腫瘤直徑5.2 cm（1.5～7.6 cm）。全部病例均經(jīng)病理證實或臨床診斷為胰腺癌?；颊呔忻黠@腹部或腰背部疼痛，且疼痛評分大于4分（VAS法）。所有患者身體狀態(tài)良好，無嚴重心、肺、肝、腎功能及凝血功能異常，預(yù)計生存期≥3個月。根據(jù)2014版《胰腺癌診治指南》[6]，術(shù)前患者或被授權(quán)的親屬均簽訂手術(shù)知情同意書。

1.2 儀器與設(shè)備 東芝Aquilion16排螺旋CT掃描儀；治療計劃系統(tǒng)（Treatment planning system,TPS）（型號：HGGR-3000）購自珠海和佳有限公司；轉(zhuǎn)盤式粒子植入槍（型號：JA-FHQ型）及18G粒子植入針（型號：日本八光PTC-B穿刺針）購自北京原子高科股份有限公司；放射性125I粒子（型號：CIAE-6711）由北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)，放射性125I粒子的平均能量為27～35 keV，半衰期為59.6 d，單個粒子的放射性活度為0.63～0.81 mCi，組織穿透能力為1.7 cm。

1.3 手術(shù)方法 患者術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎功能及心肺功能檢查，同時行腹部強化CT掃描以明確腫瘤大小、位置及與周圍毗鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系。應(yīng)用TPS計劃系統(tǒng)確定125I粒子數(shù)量及分布。計劃靶區(qū)體積（planning target volume，PVT）定義為腫瘤靶區(qū)外擴1 cm，匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD）為110～160 Gy。術(shù)中由 CT 掃描定位后，選擇合適穿刺路徑及穿刺點。穿刺部位消毒、鋪巾、5%利多卡因局部麻醉，在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，間距0.5～1 cm。術(shù)后復(fù)查CT進行放射劑量評估，放射“冷區(qū)”給予補充植入粒子。影像資料見圖1。

圖1 CT引導(dǎo)下植入125I粒子Fig 1 CT-guided percutaneous125I seeds implantation

1.4 療效評價

1.4.1 疼痛感評分 觀察患者術(shù)前、術(shù)后疼痛變化情況，疼痛評價方法采用VAS評分記錄。0分為無痛；10分為劇烈疼痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～9分為重度疼痛。記錄時間為治療前和治療后1周、1個月、3個月。

1.4.2 阿片類止痛藥使用情況 24 h患者口服鹽酸羥考酮劑量。

1.4.3 生活質(zhì)量評估 生活質(zhì)量評估根據(jù)歐洲癌癥治療功能評價系統(tǒng)（Functional Assessment of Cancer Therapy,FACT）第4版評分。該表可以對腫瘤患者的生理狀態(tài)，社會/家庭狀況和功能狀況以及情感狀態(tài)進行評估，每條0～4分，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況 3例患者經(jīng)TPS系統(tǒng)驗證治療未達到要求，在“冷區(qū)“補充粒子?；颊咂骄踩?25I粒子26顆（9～44顆），平均手術(shù)時間72.2 min（60～90 min），平均住院時間 3.2 d（2～5 d）。術(shù)后 1 周疼痛完全緩解4例，輕度疼痛19例，中度疼痛5例，重度疼痛0例。疼痛緩解有效率（完全緩解+輕度疼痛）為82.1%（23/28）。術(shù)后1月完全緩解3例，輕度疼痛16例，中度疼痛7例，重度疼痛2例，疼痛緩解有效率為67.9%（19/28）。術(shù)后3月，完全緩解2例，輕度疼痛14例，中度疼痛8例，重度疼痛4例（11.1%），疼痛緩解有效率57.1%（16/28）。術(shù)后1周、1月及 3 月 VAS 疼痛評分分別為（2.3±1.2）、（2.9±1.5）、（4.1±1.4）分，明顯低于術(shù)前基線水平[（7.2±1.1）分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療前后疼痛程度變化情況見表1。

表1 治療前后患者疼痛程度變化情況[n（%）]Tab 1 Changes of pain degree in patients before and after treatment[n（%）]

2.2 阿片類藥物定量變化 患者術(shù)前每日口服鹽酸羥考酮量為（122.8±35.1）mg，術(shù)后 1周、1月及3月分別為（77.8±21.3）mg、（85.7±25.4）mg、（103.5±18.1）mg，每日口服止痛藥劑量明顯減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 生活質(zhì)量評分（FACT）變化情況 粒子植入術(shù)后，患者總體生活質(zhì)量、生理狀況、功能狀況較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。情感狀況評分也有所提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。社會/家庭狀況改善不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表 2）。

表2 125I粒子植入前后生活質(zhì)量評分比較（分）Tab 2 Comparison of quality of life evaluation before and after125I seeds implantation（score）

2.4 并發(fā)癥 所有患者均未出現(xiàn)腹腔出血、急性胰腺炎等嚴重不良反應(yīng)。其中10例患者術(shù)后出現(xiàn)血淀粉酶升高 3.6%（1/28）、腹痛 25%（7/28）、體溫升高7.1%（2/28）等不良反應(yīng)，經(jīng)積極對癥處理后在1～3 d內(nèi)癥狀均明顯緩解。

3 討論

胰腺癌是一種惡性度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)切除率低，預(yù)后極差。80%～85%的晚期胰腺癌患者都有不同程度的癌痛癥狀。胰腺癌癌痛不僅使患者難以忍受，大大影響患者生存質(zhì)量，并且可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列負面情緒，影響治療效果。目前現(xiàn)有的治療方法尚不能明顯延長胰腺癌患者生存時間，因此，緩解患者疼痛，提高患者生存質(zhì)量已成為胰腺癌綜合治療的重要部分。

胰腺癌患者疼痛產(chǎn)生的機制十分復(fù)雜，其中最主要的機制是胰腺癌細胞浸潤或壓迫腹腔神經(jīng)叢引起的疼痛，即胰腺癌的噬神經(jīng)特性，因此胰腺癌的神經(jīng)浸潤明顯高于其他腫瘤。而腫瘤細胞不但可以直接浸潤神經(jīng)引起疼痛，而且可以作用于神經(jīng)髓鞘，增加疼痛傳導(dǎo)通路作用，使其對疼痛遞質(zhì)的敏感性增高，加重疼痛[7]。目前報道較多的緩解胰腺癌疼痛的局部治療方法為外放射治療 （external beam radiation therapy,EBRT）和腹腔神經(jīng)叢阻滯（celiac plexus blockade,CPN）。盡管EBRT治療胰腺癌的疼痛緩解率可以達到50%～80%，但胰腺對其敏感度較低，且副反應(yīng)大[8]。而CPN治療胰腺癌疼痛的短期療效顯著，但長期疼痛控制率欠佳，疼痛復(fù)發(fā)率高，甚至有些患者術(shù)后疼痛加重，并且術(shù)后并發(fā)癥相對較多[9]。

125I粒子是一種放射性核素，可以持續(xù)釋放低劑量的γ射線，損傷腫瘤細胞的DNA，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡[10-11]。125I粒子植入作為一種安全有效的局部內(nèi)放射治療手段已經(jīng)廣泛用于前列腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等多種實體腫瘤的治療[12-15]。近年來，近距離內(nèi)放射治療癌性疼痛取得了較好療效，其癌性疼痛緩解的機制可能有以下幾個方面：（1）射線殺傷腫瘤細胞，降低前列腺素等致痛細胞因子的釋放；（2）局部內(nèi)放射治療縮小了腫瘤體積，使腫瘤負荷降低，減輕了腫瘤對神經(jīng)的壓迫及侵犯；（3）粒子內(nèi)照射致使腫瘤周圍傳導(dǎo)神經(jīng)髓鞘變性，阻斷疼痛傳導(dǎo)通路從而緩解疼痛。Jin等[16]報道125I粒子植入術(shù)后1周及1月VAS評分分別為（1.73±1.91）和（3.53±1.51）分，較術(shù)前（5.07±2.63）分明顯降低。在其他的研究中，125I粒子植入術(shù)后疼痛緩解有效率（VAS評分≤3）可以達到 69.24%（9/13）及87.5%（7/8）[17]。本研究中，125I粒子植入術(shù)后1周及1月患者疼痛明顯緩解，阿片類止痛藥的劑量也明顯減少（P＜0.01），生活質(zhì)量明顯改善。但是在術(shù)后3月，VAS評分及24 h阿片類止痛藥使用劑量都有小幅度上升，考慮可能為疾病進展，腫瘤負荷增加壓迫或者侵犯胰腺周圍神經(jīng)引起患者疼痛感增加，需服用更多的止痛藥物。

本研究應(yīng)用125I粒子植入治療胰腺癌癌痛患者，術(shù)后患者總體生活質(zhì)量明顯改善（P＜0.01），其中生理狀況和功能狀況顯著提高（P＜0.01）。可能是患者經(jīng)過粒子植入治療后，疼痛有所緩解，腫瘤負荷減輕，同時睡眠質(zhì)量大大提高，體力狀況有所恢復(fù)，可以從事更多的社會生活,并且許多患者的自卑心理有所緩解，情感狀況也較之前有所好轉(zhuǎn)，可能是治療后，身體一般狀況有所改善，增加了對治療的信心，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。社會/家庭狀況在術(shù)后1周有所提升，但是在術(shù)后1月得分降至基線以下，原因可能為由于治療費用升高或疾病進展，患者家庭及朋友對治療的支持態(tài)度較治療前有所降低。

125I粒子植入不僅可以緩解疼痛，而且相對于CPN，粒子植入對病灶本身也有治療作用。另外，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，125I粒子植入可以刺激機體免疫功能，提高機體抵抗腫瘤的能力，即輻射興奮作用。因此，放射性125I粒子植入不僅是胰腺癌局部治療的重要手段，而且對于激活整個人體適應(yīng)性免疫亦有重要作用[18]。

綜上所述，放射性125I粒子植入治療胰腺癌癌痛患者，安全有效且創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，短期療效顯著，可明顯緩解患者疼痛癥狀，提高患者生活質(zhì)量。