張愛(ài)華 沈彬 趙勇 張宇晨 朱正炎 張建國(guó) 馬軍力

【摘要】目的：探討半劑量血小板膜蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在男性急性心肌梗死患者直接PcI治療的療效及安全性。方法：連續(xù)入選2015年12月至2017年12月在我院心內(nèi)科就診并行直接PcI的急性sT段抬高型心肌梗死患者200名，分為半劑量組和常規(guī)劑量組，觀察出血等并發(fā)癥。結(jié)果：半劑量組104例，常規(guī)劑量紐96例，2組間基礎(chǔ)，臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。出血的并發(fā)癥半劑量組與常規(guī)劑量組相比較，為4.8%：13.5%，P<0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異;術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的并發(fā)癥相比較，P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;血小板減少在常規(guī)劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時(shí)比較，P<0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異。結(jié)論：半劑量欣維寧在男性急性sT段抬高型心肌梗死患者行直接PcI治療中使用是安全有效的，我們建議在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者使用半量欣維寧抗血栓治療。

【關(guān)鍵詞】替羅非班;男性患者;急性sT段抬高型心肌梗死;經(jīng)皮冠脈成形術(shù)

隨著社會(huì)的發(fā)展及心血管危險(xiǎn)因素的增加，心肌梗死患者人數(shù)在逐漸上升，并成為全世界主要的死亡原因之一，我國(guó)急性心肌梗死發(fā)病率同樣呈現(xiàn)增長(zhǎng)勢(shì)態(tài)，China-PEACE研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)住院急性心肌梗死（AMI）患者己從2001年的3.7/10萬(wàn)增加到2011年的15.8/10萬(wàn)，而至2030年中國(guó)罹患心肌梗死的人數(shù)將達(dá)2300萬(wàn)。直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PcI）是的治療急性sT段抬高型心肌梗死（sTEMI）的首選方案，是實(shí)現(xiàn)再灌注治療的最有效手段。但AMI患者血栓負(fù)荷重，嚴(yán)重影響PCI的療效及患者的預(yù)后。近20年來(lái)再灌注后的抗血小板治療被公認(rèn)為最有效治療手段，并在抗血小板治療方面取得了很大的成績(jī)。早期應(yīng)用血小板膜蛋白Ⅱ b/Ⅲa受體拮抗劑（GPIs）可增加梗死相關(guān)血管（IRA）血流，改善再灌注治療的效果和預(yù)后，但可能會(huì)帶來(lái)的出血等并發(fā)癥。男性患者是急性心肌梗死的高發(fā)人群，如何選擇合適的治療方案在強(qiáng)化抗栓的同時(shí)又能盡可能減少出血、血小板減少及支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生，是擺在我們面前的一大難題。本研究意在探討半劑量的1I b/Ⅲa受體拮抗劑在男性STEMI患者直接PCI治療的療效及安全性。

1對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

連續(xù)入選2015年12月至2017年12月在我院心內(nèi)科就診并行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡：≥18歲，<80歲;

（2）缺血性胸痛持續(xù)30分鐘，癥狀發(fā)作24小時(shí)內(nèi)，血清心肌酶譜增高，心電圖至少2個(gè)以上相鄰胸導(dǎo)ST段抬高0.2mv以上或肢體導(dǎo)聯(lián)抬高0.1mv以上;

（3）患者及家屬同意接受PCI治療并同意使用替羅非班及相關(guān)藥物;

（4）冠狀動(dòng)脈造影確定梗死相關(guān)血管并適合行PCI治療。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）按照CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)：評(píng)分結(jié)果為極高危。

（2）1個(gè)月內(nèi)曾行冠脈搭橋術(shù);

（3）有抗凝治療的禁忌癥;

（4）對(duì)治療方案中的任何藥品成分不能耐受或過(guò)敏者;

（5）不愿意簽署知情同意書(shū)者。

1.1.3終止標(biāo)準(zhǔn)

（1）出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)

（2）使用藥物所引起的嚴(yán)重出血;

（3）本次冠脈造影提示患者需要行冠脈搭橋術(shù)。

1.2研究方法

1.2.1入選AMI患者，按照隨機(jī)分配入組的原則，分為半劑量組和常規(guī)劑量干預(yù)組

術(shù)前給藥：兩組患者均于明確診斷后即刻給予阿司匹林300mg以及氯吡格雷600mg，同時(shí)常規(guī)給予冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療。半劑量組欣維寧（鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）的使用方法為：在PCI前經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)10分鐘靜脈注射10ug/kg，隨后0.075ug/kg.min靜脈滴注持續(xù)24小時(shí)。常規(guī)劑量組欣維寧的使用方法為：PCI前經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)10分鐘靜脈注射l0ug/kg，隨后0.15ug/kg.min靜脈滴注持續(xù)24小時(shí)。PCI術(shù)：采用經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑，由熟練的心臟介入醫(yī)師完成PCI術(shù)，PCI標(biāo)準(zhǔn)符合中華心血管學(xué)會(huì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南。

1.2.2觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前及術(shù)后24小時(shí)及7天的血小板的變化。

（2）心功能觀察指標(biāo)：監(jiān)測(cè)術(shù)后24小時(shí)腦自然肽氨基端前體蛋白（NT-pr0BNP），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

（3）術(shù)后出血情況評(píng)估：出血并發(fā)癥按TIM]出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：

1.大量出血：包括顱內(nèi)出血，大出血及明顯出血，使血紅蛋白（Hb）降低≥50g/L或紅細(xì)胞比容（HCT）降低≥15%：

2.少量出血：自發(fā)血尿、嘔血、咯血，可覺(jué)察出血，使Hb降低≥30g/L或HCT降低≥10%;未覺(jué)察出血，使Hb降低≥40g/L，但Hb<50g/L或HCT降低≥12%;HCT<15%;

3.不明顯出血：血液丟失未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

（4）血小板減少癥：定義為用藥前血小板計(jì)數(shù)正常，而用替羅非班后血小板計(jì)數(shù)較用藥前下降50%。

（5）支架內(nèi)血栓：包括急性支架內(nèi)血栓和亞急性支架內(nèi)血栓，前者發(fā)生于PCI術(shù)后24小時(shí)內(nèi)，后者發(fā)生于PCI術(shù)后1～30天。

（6）后7天及30天內(nèi)MACE情況評(píng)估：包括靶血管再次血運(yùn)重建（UTVR）、急性心肌梗死（AMl）、心源性死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示及x2統(tǒng)計(jì)，P<0.05為顯著差異性標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均用SPSSl7.0軟件包處理。

2結(jié)果

2.1一般資料

共收入患者200名。半劑量組：104例，平均年齡為52.61±10.73歲;常規(guī)劑量組：96例，平均年齡為54.35±11.17歲。兩組的基本臨床情況：消化道潰瘍史、反流性食管炎史、陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、陳舊性腦卒中、高脂血癥、既往PCI病史以及心肌梗死部位定位、術(shù)前并發(fā)癥、介入途徑（股動(dòng)脈、橈動(dòng)脈）、冠脈血管病變支數(shù)（單支、雙支、三支）相比較，P>0.05，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

2.2相關(guān)觀察指標(biāo)之間的變化

在血小板方面比較，見(jiàn)表1。在術(shù)前、術(shù)后24小時(shí)以及術(shù)后7天兩組比較P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異;而對(duì)于半劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時(shí)比較，術(shù)后較術(shù)前略降低，t=1.294，P=0.202>0.05，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，而對(duì)于常規(guī)劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時(shí)比較，t=2.022，P 0.049<0.05，術(shù)后較術(shù)前略降低，并達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

兩組患者植入支架個(gè)數(shù)、材質(zhì)、直徑，以及術(shù)后血栓形成、心功能兩組經(jīng)比較，P>0.05，均未有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異;術(shù)后出血并發(fā)癥，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，見(jiàn)表。

術(shù)后發(fā)生死亡病例各1例，經(jīng)比較，X2=0.002，P=0.965>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。半劑量組為非出血相關(guān)性死亡，常規(guī)劑量組為血小板嚴(yán)重降低引發(fā)繼發(fā)性出血造成的死亡。

3討論

急性ST段抬高型心肌梗死其發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂，血小板聚集、血栓形成，使心肌供血持續(xù)減少或終止，引起心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺血或壞死。其中，血小板活化聚集在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮先導(dǎo)而關(guān)鍵的作用。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑自誕生以來(lái)己被廣泛用于臨床治療，取得了良好的治療效果。2004年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）專(zhuān)家共識(shí)己將其列入AMI直接支架成形術(shù)使用的IA類(lèi)適應(yīng)證。在2013ACC/AHA的急性心肌梗死治療指南推薦中推薦：急性心肌梗死在直接PCI中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班安全有效的再灌注手段，可明顯降低PCI術(shù)后的心血管事件。同時(shí)有研究顯示：直接PCI術(shù)中與肝素和阿司匹林及氯吡格雷合用是安全有效的。

冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂后，內(nèi)皮下膠原組織暴露，使血小板激活。激活的血小板糖蛋白表面Ⅱ b/Ⅲa受體暴露，與凝血因子I相結(jié)合，從而使血小板通過(guò)凝血因子工橋聯(lián)作用粘聚成團(tuán)，稱(chēng)之為血小板聚集，血小板聚集在血栓形成中發(fā)揮最關(guān)鍵的作用。替羅非班通過(guò)可逆性、選擇性地與血小板膜Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合抑制血小板聚集和血栓的形成，其抑制作用與劑量成正比。替羅非班能通過(guò)其強(qiáng)有效的抗血小板作用，減少病變部位血栓負(fù)荷，抑制血小板激活過(guò)程中縮血管和炎癥物質(zhì)的釋放，減少PCI過(guò)程中微血栓脫落和微栓塞的發(fā)生。替羅非班能通過(guò)顯著增加一氧化氮（N0）合成酶活性（達(dá)59%），使血漿N0濃度明顯提高，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用，顯著降低“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象達(dá)56%以上，可以有效提高心肌細(xì)胞水平再灌注，縮小心肌的梗死面積，增加左室射血分?jǐn)?shù)及術(shù)后TIMI3級(jí)血流，降低心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)顯著降低AMI患者直接PCI術(shù)后不良心臟事件的發(fā)生率，并且未增加出血等不良風(fēng)險(xiǎn)。

上述研究均是基于應(yīng)用大劑量和常規(guī)劑量的替羅非班，目前其應(yīng)用過(guò)程中尚存在爭(zhēng)議，有人建議應(yīng)使用大劑量替羅非班才能達(dá)到其有效作用，但是也有人認(rèn)為大劑量替羅非班未必能達(dá)到良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，其引起出血及血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)亦不可忽視。B0ersma等的分析結(jié)果表明：直接PCI術(shù)中使用GP Ⅱ b/Ⅲ a受體抑制劑組，其大出血的發(fā)生率高于對(duì)照組（2.4%：1.4%，P<0.01），但顱內(nèi)出血發(fā)生率兩組相仿（0.09%：0.06%，P>0.05），常規(guī)劑量欣維寧出血及血小板減少等不良反應(yīng)亦顯著增加。另外有研究顯示：低劑量替羅非班對(duì)急性冠脈綜合征接受急診PCI的患者是安全的，并不增加心血管事件的發(fā)生率。

本研究中，雖然出血并發(fā)癥按出血量進(jìn)行劃分的各亞組相比，P>0.05，但按是否出血?jiǎng)澐窒啾容^，P<0.05，這可能與入組病例數(shù)有關(guān)，故而仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討?？傊?，半劑量與大量欣維寧相比，兩組間支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥無(wú)增加，但可以明顯減少出血、血小板減少的并發(fā)癥發(fā)生。因此，半劑量的欣維寧在男性AMI患者行直接PCI治療中的使用是安全有效的，我們建議在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者使用半量欣維寧抗血栓治療。

（通訊作壽：沈彬）