劉紀君 許曉紅

【摘要】 目的：通過對140例妊娠期膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis pregnancy，ICP）患者的病例進行分析，旨在了解ICP孕婦的現(xiàn)狀。方法：選取2018年1月-2019年6月在安徽省婦幼保健院住院分娩的140例ICP患者作為觀察組（TBA>10 μmol/L），根據(jù)血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平分為輕度組（>10μmol/L且≤40 μmol/L）和重度組（>40 μmol/L），另隨機選取同期正常分娩的孕婦140例作為對照組（TBA≤10 μmol/L），分析各組肝功能水平和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局情況。結(jié)果：觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、甘膽酸（CG）水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;重度組ALT、AST、CG水平均高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組早產(chǎn)、羊水污染發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組胎兒窘迫、胎兒窒息、胎兒生長發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;重度組早產(chǎn)、羊水污染發(fā)生率均高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組胎兒窘迫、胎兒窒息、胎兒生長發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：隨著TBA水平的增高，ICP患者的肝功能和部分不良圍產(chǎn)兒結(jié)局均呈增加趨勢，積極地進行降酸保肝治療能在一定程度上能減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期膽汁淤積癥 總膽汁酸 圍產(chǎn)兒結(jié)局

[Abstract] Objective： To analyze the status of pregnant intrahepatic cholestasis pregnancy （ICP） women by analyzing the cases of 140 patients with ICP. Method： From January 2018 to June 2019， 140 patients with ICP who were hospitalized in Anhui Maternal and Child Health Hospital were selected as observation group （TBA>10 μmol/L）. According to the level of serum total bile acid （TBA）， the patients were divided into the mild group （>10 μmol/L and ≤40 μmol/L） and the severe group （>40 μmol/L）. And 140 pregnant women with normal delivery at the same time were randomly selected as the control group （TBA≤10μmol/L）， and the liver function level and perinatal adverse outcomes of each group were analyzed. Result： The levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and glycocholic acid （CG） in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of ALT， AST， CG in the severe group were higher than those in the mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of premature and sheep water pollution in the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）， there were no significant differences in the incidence of fetal distress， fetal asphyxia and fetal growth （P>0.05）. The incidence of premature and sheep water pollution in the severe group were higher than those of the mild group （P<0.05）， there were no significant differences in the incidence of fetal distress， fetal asphyxia and fetal growth （P>0.05）. Conclusion： With the increase of TBA level， the liver function of ICP patients and some of the poor perinatal outcomes are increasing. Active acid-reducing liver can reduce the incidence of maternal-infant complications to a certain extent.

妊娠期膽汁淤積癥（ICP）是一種妊娠期特有的疾病，多發(fā)生于妊娠中、晚期。臨床表現(xiàn)一般先出現(xiàn)瘙癢，1～2周后出現(xiàn)黃疸，或僅有瘙癢癥狀?？捎惺秤麥p退、惡心等消化道癥狀，伴或不伴有肝功能的異常。產(chǎn)后1～2周內(nèi)癥狀迅速改善，具有復發(fā)及遺傳傾向。母體預后尚可，可增加胎膜早破，產(chǎn)后出血的發(fā)生概率。主要危及胎兒，可造成早產(chǎn)、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、胎兒生長受限、死胎等[1]。ICP與不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的風險增加有關(guān)，通常熊去氧膽酸可作為一線藥物進行治療[2]。目前血清總膽汁酸（TBA）水平升高是診斷ICP最敏感的指標[3]。

ICP的發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、激素水平等有關(guān)，妊娠合并子癇、合并高血壓、合并糖尿病、雙胎或多胎妊娠等均會增加ICP的不良妊娠結(jié)局。本研究選取單純性膽汁淤積癥患者140例為研究對象進行回顧性分析，記錄ICP患者肝功能變化和其圍產(chǎn)兒結(jié)局，旨在探討單純性ICP對圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響，以評估筆者所在醫(yī)院ICP的現(xiàn)狀，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年1月-2019年6月在安徽省婦幼保健院常規(guī)產(chǎn)檢并住院分娩的ICP患者140例作為觀察組（TBA>10 μmol/L）。納入標準參考2015版ICP診療指南：（1）出現(xiàn)無法解釋的皮膚瘙癢;（2）空腹血清TBA>10 μmol/L，其中膽汁酸水平>40 μmol/L定為重度膽汁淤積癥;（3）膽汁酸水平正常，出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常;（4）皮膚瘙癢、肝功能異常在產(chǎn)后迅速改善[4]。皮膚瘙癢和肝功能異常需要排除一切其他原因。根據(jù)TBA水平分為輕度組輕度組（>10μmol/L且≤40 μmol/L） 107例和重度組（>40 μmol/L）33例，觀察組平均年齡（29.1±3.8）歲，初產(chǎn)婦95例，經(jīng)產(chǎn)婦45例。另隨機選取同期正常分娩的孕婦140例作為對照組。觀察組及對照組排除標準：（1）雙胎或多胎妊娠;（2）妊娠合并糖尿病;（3）妊娠合并高血壓、妊娠合并子癇;（4）妊娠合并嚴重肝腎功能不全;（5）妊娠合并其他嚴重疾病。對照組平均年齡（30.6±4.3）歲，初產(chǎn)婦97例，經(jīng)產(chǎn)婦43例。以上所有孕婦均為單胎妊娠，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有孕婦入院后常規(guī)抽取空腹靜脈血3 ml，離心取血清在全自動生化分析儀AU5800上進行檢測，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）采用速率法，血清總膽汁酸（TBA）采用酶循環(huán)法。血清甘膽酸（CG）采用化學發(fā)光法在MAGLUMI2000上進行檢測。

記錄指標：（1）觀察組與對照組的ALT、AST、TBA、CG水平;（2）對兩組孕婦進行病歷隨訪，記錄妊娠結(jié)局，包括分娩孕周、分娩方式、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、胎兒生長受限、早產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計學處理

通過SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組肝功能指標的比較

觀察組ALT、AST、CG水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 輕度組與重度組肝功能指標比較

重度組ALT、AST、CG水平均高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 觀察組與對照組妊娠結(jié)局的比較

觀察組早產(chǎn)、羊水污染發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組胎兒窘迫、胎兒窒息、胎兒生長受限發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 重度組與輕度組妊娠結(jié)局比較

重度組早產(chǎn)、羊水污染發(fā)生率均高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組胎兒窘迫、胎兒窒息、胎兒生長受限發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

ICP是妊娠期特有的疾病，近年來已普遍受到重視。目前ICP導致不良妊娠結(jié)局的原因主要是高水平的膽汁酸和膽紅素對胎兒的影響和血管及血管調(diào)節(jié)因素的影響[5]。有試驗證明膽汁酸的細胞毒作用不僅能消耗氧自由基使宮內(nèi)缺氧，還可以引起肝細胞的凋亡和壞死，細胞內(nèi)溢出轉(zhuǎn)氨酶使血清ALT、AST表達升高[6]，淤積的TBA、ALT、AST可通過細胞毒性作用對胎兒產(chǎn)生不良影響。TBA可促進胎兒腸蠕動，進而引起羊水污染[7]。上述病理過程出現(xiàn)越早，膽汁淤積程度越嚴重，胎兒在長時間細胞毒作用下引發(fā)不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的風險越高。由此可以推斷膽汁酸水平的升高常伴有肝功能的損害，且膽汁酸濃度與肝功能的損害程度呈正比，ICP發(fā)病越早，膽汁酸濃度越高，發(fā)生不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的風險就越高，本研究結(jié)果也證實了這一點。另外，內(nèi)皮素與ICP患者并發(fā)早產(chǎn)，宮內(nèi)窘迫，胎兒生長受限也有一定的關(guān)系，由于膽汁酸的作用，導致內(nèi)皮素增加，促進了引起子宮平滑肌及血管收縮的物質(zhì)合成釋放增加，進而引發(fā)分娩。當胎盤循環(huán)中的內(nèi)皮素濃度增加時，可導致胎盤血管持續(xù)收縮，引起胎兒缺血缺氧、宮內(nèi)窘迫[8]。本研究中選取了早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫、胎兒窒息及胎兒生長受限作為不良圍產(chǎn)兒結(jié)局進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)只有早產(chǎn)和羊水污染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而其他結(jié)局與ICP無明顯相關(guān)，且無1例死亡。早產(chǎn)的增加除ICP本身引起的自發(fā)性早產(chǎn)有關(guān)，還可能與及時終止妊娠有關(guān)。羊水污染一般都伴有肝功能的異常，因此，積極進行降膽酸保肝是減低污染率的有效途徑。ICP不良結(jié)局的減少可能與近兩年有效的早期治療有關(guān)。

大部分常規(guī)產(chǎn)檢的孕婦在妊娠中晚期均能發(fā)現(xiàn)TBA的異常，住院患者通常通過口服熊去氧甘膽酸片及靜脈注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸針進行降膽酸保肝治療[9-10]。熊去氧膽酸（UDCA）是近幾年來研究最多且證明有一定療效的藥物，它可以降低細胞毒性，促進膽汁酸從胎盤向母體轉(zhuǎn)運，降低血清中孕激素硫化代謝物，恢復肝膽管的轉(zhuǎn)運功能，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。由于UDCA不能減低胎糞中膽酸的含量，一旦母源性膽酸在胎兒體內(nèi)蓄積，便不能排出體外，因此，只要確診為ICP，應(yīng)盡早使用UDCA，避免母源性膽酸在胎兒體內(nèi)的蓄積，減少對胎兒的傷害。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生物活性分子。在肝內(nèi)通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進解毒進程中硫化產(chǎn)物的合成，這些反應(yīng)有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。有效的降酸保肝能減少ICP不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的發(fā)生[11]。

目前，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的治療除了降酸保肝外主要是對癥改善胎兒宮內(nèi)生存狀態(tài)，加強監(jiān)護，適時終止妊娠。保守治療同時，應(yīng)嚴密監(jiān)測孕婦、胎兒情況，包括胎兒的超聲和臍動脈血流多普勒檢查等，定期監(jiān)測肝功能及血小板等各項指標，積極治療妊娠期高血壓疾病。保守治療期間病情不能迅速穩(wěn)定時，則有必要終止妊娠。ICP有一定的復發(fā)性，因此定期復查適時終止妊娠非常關(guān)鍵，癥狀好轉(zhuǎn)，生化指標下降，一周或半月，一個月復查一次。孕婦出現(xiàn)黃疸癥狀，胎齡已達35周，羊水量逐漸減少，無黃疸妊娠已足月或胎肺已成熟等應(yīng)適時終止妊娠，方式以剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩為宜[12]。

綜上所述，隨著TBA水平的增高，ICP患者的肝功能和部分不良圍產(chǎn)兒結(jié)局均呈增加趨勢，經(jīng)上述積極的治療能在一定程度上減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生，這就要求各婦幼機構(gòu)將TBA檢測納入到常規(guī)產(chǎn)檢項目中，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

參考文獻

[1] Dixon P H，Williamson C.The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Clinics and research in hepatology and gastroenterology，2016，40（2）：141-153.

[2] Yannick B，Matthieu le B，Anne-Isabelle L，et al.Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy： Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment[J].Digestive and Liver Disease，2017，49（1）：63-69.

[3] Cui D，Zhong Y，Zhang L，et al.Bile acid levels and risk of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy：A meta-analysis[J].J Obstet Gynaecol Res，2017，43（9）：1411-1420.

[4]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南 （2015） [J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（7）：481-485.

[5] Shadi R，Jason L，Cassandra E H.Intrahepatic cholestasis of pregnancy： maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2015，213（1）：114.

[6] Li T G，Apte U.Bile Acid Metabolism and Signaling in Cholestasis， Inflammation， and Cancer[J].Advances in pharmacology （San Diego，Calif），2015，74：263-302.

[7]左志洪.血清總膽汁酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平變化與妊娠期膽汁淤積癥患者病情程度及母嬰結(jié)局的關(guān)聯(lián)性分析[J].中國婦幼保健，2019，34（7）：1527-1530.

[8] Xia S Y，Chen Z Q，Li L.Relationship of vascular endothelial growth factor with bile acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Zhonghua Fuchanke Zazhi，2002，37（11）：669-671.

[9] Zhou F，Gao B，Wang X，et al.Meta-analysis of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for improving the outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2014，22（4）：299-304.

[10] Zhang Y，Lu L，Victor D W，et al.Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy： A Meta-analysis[J].Hepat Mon，2016，16（8）：e38558.

[11] Chappell L C，Chambers J，Thornton J G，et al.Does ursodeoxycholic acid improve perinatal outcomes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy？[J].BMJ （Clinical research ed.），2018，360：k104.

[12]肖鳳蓮，鄭英如.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥總膽汁酸水平及終止妊娠時間與圍產(chǎn)兒結(jié)局的關(guān)系[J].第三軍醫(yī)大學學報，2018，40（11）：1028-1032.

（收稿日期：2019-10-15） （本文編輯：馬竹君）