葉曉云 何顯森 方仙 胡武明

[摘要]目的探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）對非瓣膜性心房顫動（AF）患者左心房血栓形成的預(yù)測價值。方法選取131例非瓣膜性AF患者為研究對象，按照經(jīng)食管心臟超聲（TEE）檢查結(jié)果分為血栓組（n=38例）和非血栓組（n=93例）。收集兩組的一般臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)。采用Logistic回歸方程分析NLR與患者左心房血栓形成的關(guān)系，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR預(yù)測左心房血栓的價值。結(jié)果與非血栓組比較，血栓組非陣發(fā)性AF比例、左心房內(nèi)徑（LAD）、CHA2DS2-VASc評分、D-二聚體（D-D）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞比積（HCT）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）、NLR均較高，而左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，左心房血栓發(fā)生率逐漸升高，且四組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.13，P<0.01）。Spearmen相關(guān)性顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)（P<0.05），而與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.39～5.11，P=0.01）。NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.78，敏感度78.91%，特異度85.00%，最佳診斷截點為2.20。結(jié)論高水平NLR顯著增加了非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的風(fēng)險，可能是其形成的獨立預(yù)測因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床的密切關(guān)注。

[關(guān)鍵詞]中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;心房顫動;左心房;血栓形成

中圖分類號：R541.7+5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2019）01-0067-04

非瓣膜性心房顫動（AF）是常見的快速性心律失常，近些年隨著我國老齡化速度的加快，其患病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，已經(jīng)成為引起我國腦梗死最常見的病因之一。AF患者最常見的病理生理特點為心律紊亂、心功能受損和左心房附壁血栓形成[1]。相關(guān)研究表明，非瓣膜性AF患者在未接受抗凝治療情況下，左心房血栓發(fā)生率約為30%（39/130）[2]。白中樂等[3]報道顯示，在接受AF射頻消融術(shù)的非瓣膜性AF患者中，左心房血栓發(fā)生率約為29.5%（28/95）。

如何早期評價非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的危險因素，并給予針對性的治療對于降低患者血栓事件至關(guān)重要。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是近些年研究較多的一種新型炎癥指標(biāo)，有研究顯示，高水平NLR顯著增加了心血管病發(fā)病及心源性死亡的風(fēng)險[4]。最近的研究已證實NLR是AF發(fā)病、射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[5]，但NLR在預(yù)測非瓣膜性AF合并左心房血栓形成的研究則鮮有報道。本研究通過檢測非瓣膜性AF患者NLR水平，探討其在評價和預(yù)測左心房血栓形成中的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月至2017年12月我院收治的131例非瓣膜性AF患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合美國2014年制定的《2014年心房顫動患者管理指南》[6]關(guān)于非瓣膜性AF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過心電圖和心臟超聲檢查所證實;（2）患者接受經(jīng)食管心臟超聲檢查（TEE）;（3）納入前2周內(nèi)未服用抗血小板或抗凝藥物或非甾體抗炎藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜成形或置換術(shù)后者，嚴(yán)重的肝、腎功能障礙，惡性腫瘤，造血系統(tǒng)疾病，自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的感染性疾病，先天性心臟病，心肌病，急性冠狀動脈綜合征，心力衰竭，急性腦血管疾病，消化道出血者。納入患者年齡43～80歲，平均（60.54±9.30）歲，其中男73例，女58例;陣發(fā)性AF患者77例，非陣發(fā)性AF患者（持續(xù)性AF和永久性AF）54例。

1.2方法：（1）收集患者入院后一般臨床資料，包括年齡、性別、AF病程、體質(zhì)量指數(shù)（

BMI）、吸煙和飲酒史，冠心病、高脂血癥、糖尿病、高血壓病史，AF類型（陣發(fā)性或非陣發(fā)性），CHA2DS2-VASc評分，該評分范圍為0～9分，評分越高表示發(fā)生血栓風(fēng)險越高[2];（2）生化檢查指標(biāo)，抽取清晨空腹靜脈血5毫升，采用羅氏公司的Cobas 8000型全自動生化分析儀檢測血清尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fib）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;采用免疫比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）;采用日本希斯美康公司生產(chǎn)的型號SX-500I全自動血液分析儀檢測血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM），并計算NLR=NEU/LYM。（3）采用Philips公司生產(chǎn)的型號IE 33型彩色多普勒心臟超聲診斷儀實施TEE，TEE探頭頻率為5.0MHz，測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）。TEE檢查中于常規(guī)切面重點探查左心房和左心耳，左心房血栓的定義為[7]：心腔內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)部回聲均勻，邊界清晰，不同于附近心肌組織密度團(tuán)塊樣回聲影像。（4）分組方法：將納入的所有患者按照TEE檢查結(jié)果分為血栓組（n=38例）和非血栓組（n=93例）;按照入院時NLR水平四分位數(shù)（P25=1.51，P50=1.88，P75=2.31）分為四組：NLR第一四分位組（<1.51），NLR第二四分位組（1.52～1.88），NLR第三四分位組（1.89～2.31），NLR第四四分位組（>2.31）。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 19.0版統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，正態(tài)資料的計量數(shù)據(jù)以（x-±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗;多組樣本之間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩兩樣本之間比較采用LSD-t法;計數(shù)資料采用百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Spearmen相關(guān)性分析;非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的相關(guān)因素采用非條件二分類Logistic回歸分析（逐步分析法），采用受試者工作特征（ROC）曲線分析UACR預(yù)測MVA的價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1血栓組與非血栓組一般臨床資料比較：血栓組和非血栓組在年齡、性別、病程、BMI、吸煙和飲酒史、冠心病、高脂血癥、高血壓、糖尿病病史、LVEDD、UA、FPG、Fib、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PLT、PDW比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與非血栓組比較，血栓組非陣發(fā)性AF比例、LAD、CHA2DS2-VASc評分、D-D、CRP、HCT、WBC、NEU、NLR均較高，而LVEF、LYM較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2NLR四分位分組之間CHA2DS2-VASc評分、TEE檢測指標(biāo)、CRP、血栓發(fā)生率的比較：從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP、左心房血栓發(fā)生率逐漸升高，四組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.13，P<0.01），NLR第四四分位組血栓發(fā)生率高于另外三組，NLR第三四分位組高于第一和第二四分位組，見表2。

2.3NLR與CHA2DS2-VASc評分、LVEF、LAD、CRP的Spearmen相關(guān)性分析：結(jié)果顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)（r=0.28，0.19，0.39，均P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.20，P<0.05）。

2.4非瓣膜性AF左心房血栓形成的多因素Logistic回歸分析：以左心房血栓是否形成為因變量（賦值方法：1=形成，0=未形成），以一般臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)為自變量，經(jīng)過多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.39～5.11，P=0.01）。此外，非陣發(fā)性AF、LAD、CHA2DS2-VASc評分、D-D、CRP均是左心房血栓形成的獨立危險因素，高LVEF則是保護(hù)性因素，見表3。

2.5NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線分析：通過繪制ROC曲線顯示，NLR預(yù)測非瓣膜性AF左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.78，敏感度78.91%，特異度85.00%，最佳診斷截點為2.20。

3討論

近些年AF的患病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢，左心房血栓形成是非瓣膜性AF患者較為常見的病理生理特征之一，是AF患者栓子脫落引起腦栓塞的重要的原因之一[1]。AF患者左心房血栓形成的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前被認(rèn)為是一個多種因素共同參與的病理生理過程。徐梅華等[8]報道顯示，炎癥與AF左心房血栓形成密切相關(guān)，高IL-6（OR=2.96）和高h(yuǎn)s-CRP（OR=2.63）是血栓形成的獨立危險因素。Zhao等[9]報道顯示，紅細(xì)胞分布寬度（RDW）作為一種炎癥標(biāo)記物，其水平與反映血栓形成危險度的CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)。大量臨床研究已經(jīng)證實了白細(xì)胞計數(shù)及其分類與炎癥反應(yīng)及各類心血管疾病的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞是機(jī)體重要的非特異性炎癥指標(biāo)，而淋巴細(xì)胞與機(jī)體免疫機(jī)能、應(yīng)激反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)。NLR目前被認(rèn)為是一種新型的反映全身炎癥的標(biāo)記物，其融合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞兩類白細(xì)胞的信息，直接反映了機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的動態(tài)平衡狀態(tài)，較單一的指標(biāo)更能全面、綜合的反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[10]。近些年的大量研究顯示，NLR在評價AF發(fā)病及預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床價值。Acet等[11]報道顯示，體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活是AF患者發(fā)病的重要的病理環(huán)節(jié)，無論是陣發(fā)性AF抑或持續(xù)性/永久性AF，其NLR水平均高于正常健康人群，并認(rèn)為NLR是AF發(fā)病的獨立預(yù)測因子。Shao等[12]報道顯示炎癥指標(biāo)如hs-CRP、RDW、NLR均是AF發(fā)病的獨立危險因素，且NLR與hs-CRP、RDW具有良好的相關(guān)性，但NLR預(yù)測AF的發(fā)生的預(yù)測價值顯著高于后兩者。劉媛等[13]報道顯示NLR與AF患者心臟結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)指標(biāo)如LVEDD、LAD等呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示了炎癥參與了AF患者左心房和心室重構(gòu)。Saliba等[14]報道顯示，將32912例AF患者的NLR水平進(jìn)行四分位分組，最高四分位分組發(fā)生腦中風(fēng)的風(fēng)險是第一四分位分組的1.56倍（HR=1.56，95%CI：1.29～1.88，P<0.001）。本研究結(jié)果顯示，血栓組NLR高于非血栓組，從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，左心房血栓發(fā)生率逐漸升高。Spearmen相關(guān)性研究顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)，而與LVEF呈負(fù)相關(guān)。提示了NLR與左心房血栓形成具有相關(guān)性，且與炎癥反應(yīng)、左房重構(gòu)和心功能降低密切相關(guān)。本研究經(jīng)過多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素，且NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.787，最佳診斷截點為2.20，提示了NLR具有良好的預(yù)測價值，具有臨床評估意義。

NLR與非瓣膜性AF左心房血栓形成的機(jī)制可能有以下幾點：（1）AF患者機(jī)體處于炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，中性粒細(xì)胞顯著增殖活化，通過“呼吸爆發(fā)”生成氧自由基引起心室、心房重構(gòu)，心功能受損，LAD增大，引起心房內(nèi)血流緩慢而有利于左心房內(nèi)血栓生成[11，13]。（2）NLR水平越高表示機(jī)體炎癥程度越重，炎癥中大量中性粒細(xì)胞能夠損害左心房內(nèi)膜，導(dǎo)致一氧化氮（NO）合成降低，誘發(fā)凝血纖溶機(jī)制紊亂和高凝狀態(tài)，而心內(nèi)膜下膠原暴露則導(dǎo)致纖維蛋白與血小板聚集，從而促進(jìn)左心房附壁血栓形成[13，14]。（3）中性粒細(xì)胞激活可直接促進(jìn)血小板黏附聚集能力增強(qiáng)，誘發(fā)機(jī)體血栓前狀態(tài)。（4）AF由于體內(nèi)下丘腦-垂體-靶腺軸系統(tǒng)激活，處于應(yīng)激狀態(tài)，可抑制淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，因此AF患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞計數(shù)可顯著降低，其水平越低則表示AF患者體內(nèi)應(yīng)激程度越強(qiáng)，左心房重構(gòu)與心功能障礙越嚴(yán)重，亦能間接促進(jìn)心房附壁血栓形成[5，11，13]。

綜上所述，高水平NLR顯著增加了非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的風(fēng)險，可能是其形成的獨立預(yù)測因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床的密切關(guān)注。且NLR檢測簡單方便，價錢廉價，適合無法開展復(fù)雜檢測的基層醫(yī)院。但本研究存在一定局限性，如樣本量偏小，且本研究本質(zhì)屬于橫截面研究，未能做出隨訪，還需要在今后的工作中做出進(jìn)一步改進(jìn)。

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