楊 勇，李昆太

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放線(xiàn)菌資源及其活性物質(zhì)研究概述

楊 勇，李昆太*

（江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 生物科學(xué)與工程學(xué)院/江西省農(nóng)業(yè)微生物資源開(kāi)發(fā)與利用工程實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330045）

放線(xiàn)菌是一類(lèi)（G+C）含量高的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，以豐富的次級(jí)代謝產(chǎn)物出名，在醫(yī)藥、農(nóng)林業(yè)等方面具有重要利用價(jià)值。簡(jiǎn)要概述了放線(xiàn)菌的資源分布、分類(lèi)方法及其代謝產(chǎn)物生物學(xué)功能，討論了目前放線(xiàn)菌開(kāi)發(fā)領(lǐng)域存在的問(wèn)題及解決辦法，以期為放線(xiàn)菌的開(kāi)發(fā)應(yīng)用研究提供參考。

放線(xiàn)菌；次級(jí)代謝產(chǎn)物；資源分布；分類(lèi)方法；生物學(xué)功能

我國(guó)是一個(gè)人口資源眾多的農(nóng)業(yè)大國(guó)，農(nóng)業(yè)發(fā)展具有十分重要的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)地位，關(guān)系著國(guó)計(jì)民生與社會(huì)穩(wěn)定[1]。然而，隨著植物病害的頻發(fā)，農(nóng)作物生長(zhǎng)受阻、產(chǎn)量和品質(zhì)降低，再加上人口資源不斷增加，可耕地面積急劇減少，導(dǎo)致全世界糧食的供給問(wèn)題日益突出。植物病害主要包括細(xì)菌、真菌和病毒性病害3種，其中真菌性病害占主導(dǎo)地位[2]，是影響世界農(nóng)作物產(chǎn)量的重要因素。隨著工業(yè)科學(xué)的進(jìn)步，化學(xué)農(nóng)藥對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)，卻也導(dǎo)致了諸多問(wèn)題，如：環(huán)境污染、人類(lèi)健康日益惡化、病蟲(chóng)耐藥性增強(qiáng)和破壞生態(tài)平衡等。這些危害的惡性循環(huán)，不僅增加了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)成本，破壞環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)，還給病蟲(chóng)害防治帶來(lái)了極大的困難。微生物農(nóng)藥是指利用微生物及其代謝物和基因產(chǎn)物作為防治病蟲(chóng)草等有害生物、促進(jìn)植物生長(zhǎng)的生物制劑，利用其進(jìn)行植物病害生防具有高效、無(wú)污染、無(wú)殘留等優(yōu)點(diǎn)，且不易產(chǎn)生抗性，是生物防治的重要手段[3]。

放線(xiàn)菌是一類(lèi)（G+C）含量高的生防菌，廣泛分布于自然界中，具有復(fù)雜的次級(jí)代謝系統(tǒng)，能產(chǎn)生諸多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性顯著的代謝產(chǎn)物，是新醫(yī)藥和新農(nóng)藥研制的源頭，在植物病害生防中具有重要意義。目前發(fā)現(xiàn)的上萬(wàn)種天然抗生素中，約70%是由放線(xiàn)菌產(chǎn)生的[3-4]，僅國(guó)外發(fā)現(xiàn)的就有Phthoxazolin A-D、Geldanamycin和Gibberellin等，而我國(guó)自主研發(fā)應(yīng)用的抗生素有Liuyangmycin、Gibberellin、Astromicin等[5-7]，其中由產(chǎn)生的Kasugamycin、Polyoxins、Validamycin A等，更是成功地商業(yè)化運(yùn)用于水稻、蔬菜和果類(lèi)等的真菌病害防治之中[3,8]。雖然微生物種類(lèi)和數(shù)量隨環(huán)境變化而變化，從其代謝物中發(fā)現(xiàn)新抗生素的時(shí)代已然逝去，卻還是生物活性物質(zhì)發(fā)掘的源泉。

1 放線(xiàn)菌資源

放線(xiàn)菌是一類(lèi)以豐富的次級(jí)代謝產(chǎn)物出名，在醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)方面有價(jià)值的生物活性化合物的資源，是抗生素的主要產(chǎn)生菌，常用抗生素除Penicillin和Cefotaxime，其余大多都是放線(xiàn)菌的產(chǎn)物[9]。盡管新的種屬不斷被發(fā)掘，但目前分離到的放線(xiàn)菌種類(lèi)仍不到1%。所以，自然界中還存在極為豐富的放線(xiàn)菌種群等著科研人員去發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和應(yīng)用。

1.1 土壤放線(xiàn)菌

土壤是固、液、氣三相組成的高度異質(zhì)環(huán)境，是放線(xiàn)菌棲息的良好場(chǎng)所，無(wú)論是數(shù)量和種類(lèi)，均以土壤中最多，即便在一些極端惡劣的土壤環(huán)境（北極永久凍土帶、非洲沙漠和金屬污染區(qū)等）也有放線(xiàn)菌的存在。據(jù)檢測(cè)，土壤所含放線(xiàn)菌孢子數(shù)可達(dá)104~106個(gè)/g，但視土壤性質(zhì)、季節(jié)作物等條件而定。土壤環(huán)境因子是土壤性質(zhì)的重要指標(biāo)，包括有機(jī)質(zhì)、植被組成、溫度、水分、通氣狀況等，另外，農(nóng)業(yè)耕作方式也會(huì)改變放線(xiàn)菌種類(lèi)和數(shù)量[10]。Waksman[11]研究發(fā)現(xiàn)放線(xiàn)菌普遍存在于中性偏堿土壤，尤其在溫帶及亞熱帶腐殖質(zhì)豐富的土壤層。何建清等[12]研究表明：土壤放線(xiàn)菌種類(lèi)、數(shù)量隨生境不同而變化，其中糧田放線(xiàn)菌種類(lèi)數(shù)量分布最多，原始森林、耕作草甸和沼澤分布其次，而高山草甸分布最少。馬濤、司美茹等對(duì)青海高原西部地區(qū)土壤放線(xiàn)菌分布的研究表明：放線(xiàn)菌數(shù)量與有機(jī)質(zhì)、pH息息相關(guān)，有機(jī)質(zhì)越豐富、pH越高，放線(xiàn)菌數(shù)量越多。此外土壤質(zhì)地也是影響放線(xiàn)菌數(shù)量的重要因素，放線(xiàn)菌數(shù)量由少到多依次為粘土、砂土和壤土。植被對(duì)放線(xiàn)菌數(shù)量和組成的影響并沒(méi)有顯著差異，由少到多均為花生地、小麥地和菜地，并隨土層加深而減少[13-14]。Wang和Mao等人[10, 15-16]在重金屬污染區(qū)土壤中分離出2株放線(xiàn)菌新種和，證實(shí)了從特殊生境分離得到特殊放線(xiàn)菌株的可能性。

總體來(lái)說(shuō)，土壤放線(xiàn)菌的種類(lèi)和數(shù)量與地理狀況、地域環(huán)境、土壤類(lèi)型和植被等密切相關(guān)：在耕作水平高、水分適中、通氣好的土壤中，放線(xiàn)菌數(shù)量多，種類(lèi)少，且大多為；在原始地區(qū)土壤中，放線(xiàn)菌數(shù)量少，但種類(lèi)多，這為放線(xiàn)菌的分離篩選提供了理論依據(jù)。且隨著科研的不斷深入，土壤放線(xiàn)菌分離篩選工作愈發(fā)困難，發(fā)現(xiàn)新種屬或具有生物活性菌株的可能性日趨減少，從海洋、植物等一些特殊的生態(tài)環(huán)境中尋求具有研究?jī)r(jià)值微生物便成為了當(dāng)下研究者的焦點(diǎn)。

1.2 海洋放線(xiàn)菌

海洋占地球表面積的71%，蘊(yùn)藏著種類(lèi)繁多的生物資源，是人類(lèi)可持續(xù)發(fā)展的寶貴財(cái)富[17]，然目前仍有95%以上的海洋微生物尚未發(fā)掘[18]。海洋微生物不僅資源豐富，且活性菌株的比率較高[19]。Ramesh等[20]從印度孟加拉灣海岸不同位置采集到288個(gè)海洋樣本，分離到208株海洋放線(xiàn)菌，其中有111株放線(xiàn)菌表現(xiàn)出對(duì)人類(lèi)病原菌有抗菌活性，151株表現(xiàn)出抑制兩種植物病原菌的抗真菌活性。另外，海洋微生物還具有極強(qiáng)的識(shí)別、防御和再生能力，這些功能賜予了海洋微生物的多樣性、復(fù)雜性和特殊性[21]。海洋微生物包括海洋細(xì)菌、真菌和放線(xiàn)菌[22]，其中產(chǎn)抗菌活性物質(zhì)的海洋微生物約45%來(lái)源放線(xiàn)菌，可以說(shuō)海洋放線(xiàn)菌是產(chǎn)生新天然產(chǎn)物的重要資源寶庫(kù)。過(guò)去人們一致認(rèn)為海洋放線(xiàn)菌來(lái)自于陸地，系因土壤放線(xiàn)菌的休眠孢子隨雨水沖刷流入海洋[23]。唐婧媛和Mincer等[24-25]研究證實(shí)海洋中高鹽、高壓、低溫與寡營(yíng)養(yǎng)等特殊環(huán)境不僅適應(yīng)放線(xiàn)菌的生存，也提高了產(chǎn)抗生素的潛力，Mincer還在海洋中發(fā)現(xiàn)了許多罕見(jiàn)放線(xiàn)菌，與典型的陸生放線(xiàn)菌存在很大差異。文獻(xiàn)[26-27]表明，在弱酸性環(huán)境中存在的放線(xiàn)菌類(lèi)群要比中性水域豐富。海洋環(huán)境的特殊多樣成就了微生物的豐富多樣，同時(shí)也賦予了放線(xiàn)菌種類(lèi)的復(fù)雜繁多。在種類(lèi)上海洋放線(xiàn)菌不同于陸生放線(xiàn)菌，后者主要以鏈霉菌為主，而前者會(huì)隨樣品采集深度的增加，鏈霉菌逐漸減少。通常而言，在近海中發(fā)現(xiàn)的放線(xiàn)菌主要是、、、和；遠(yuǎn)海及深海中的放線(xiàn)菌主要是、和。

1.3 植物內(nèi)生放線(xiàn)菌

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界對(duì)植物內(nèi)生菌的起源及定義都存在較大分歧，主要有3種假設(shè)：（1）由植物細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器轉(zhuǎn)化而來(lái)；（2）由外源無(wú)害微生物定植演化而來(lái)；（3）由病原菌侵入演化而來(lái)[28]。經(jīng)過(guò)上百年的探索，廣大研究者對(duì)植物內(nèi)生菌的認(rèn)知逐漸趨于一致：植物內(nèi)生菌是一類(lèi)可以在植物細(xì)胞或細(xì)胞間隙中定殖并與寄主植物共存的微生物，主要包括細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌[29-30]。

作為植物內(nèi)生菌群落中的重要組成部分，內(nèi)生放線(xiàn)菌不僅宿主分布廣泛，且生物多樣性豐富。是最早被發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生放線(xiàn)菌，能與多種非豆科植物形成放線(xiàn)菌根瘤，人工接種不僅能提高植物存活率，還可增加植物生長(zhǎng)速度[31]。被廣泛應(yīng)用于植物病害生物防治，是目前研究最多的植物內(nèi)生放線(xiàn)菌。Qin等[32]采用多種預(yù)處理方法，從近90株藥用植物中分離篩選到32個(gè)不同種屬的內(nèi)生放線(xiàn)菌，并從中發(fā)現(xiàn)了許多新的稀有放線(xiàn)菌種，如表1。大量研究證實(shí)了植物內(nèi)生放線(xiàn)菌可通過(guò)自身及產(chǎn)生代謝產(chǎn)物作用于植物，促進(jìn)宿主生長(zhǎng)發(fā)育，提高植物對(duì)環(huán)境壓力的耐受能力，協(xié)助宿主抵御或殺死病蟲(chóng)害，具有極大的生防意義[47-48]。

表1 植物中分離到的部分稀有放線(xiàn)菌屬

2 放線(xiàn)菌分類(lèi)研究進(jìn)展

放線(xiàn)菌是微生物中的一個(gè)重要類(lèi)群，其分類(lèi)地位一直備受關(guān)注[49]。自1875年Cohn首次從人淚腺感染病灶中發(fā)現(xiàn)放線(xiàn)菌，距今已有百余年歷史，在此期間，放線(xiàn)菌分類(lèi)學(xué)得到了快速發(fā)展，歷經(jīng)了經(jīng)典、化學(xué)、分子生物學(xué)和多相分類(lèi)4個(gè)階段。隨著科技的進(jìn)步，傳統(tǒng)的表觀(guān)型分類(lèi)系統(tǒng)已經(jīng)不能完全客觀(guān)地反映放線(xiàn)菌的自然分類(lèi)關(guān)系。如何準(zhǔn)確地定位放線(xiàn)菌的分類(lèi)地位，不管對(duì)于系統(tǒng)分類(lèi)學(xué)自身發(fā)展，還是對(duì)于微生物資源開(kāi)發(fā)應(yīng)用都具有理論指導(dǎo)意義。

2.1 經(jīng)典分類(lèi)

經(jīng)典分類(lèi)又稱(chēng)傳統(tǒng)分類(lèi)、描述分類(lèi)，主要以形態(tài)、培養(yǎng)、生理生化和生態(tài)條件等表觀(guān)分類(lèi)特征，對(duì)微生物個(gè)體進(jìn)行的分類(lèi)方法[50]。1961—1972年放線(xiàn)菌專(zhuān)著的發(fā)表和《國(guó)際鏈霉菌計(jì)劃》中最后一批研究成果的公布，和中科院微生物所放線(xiàn)菌分類(lèi)組編撰的《鏈霉菌鑒定手冊(cè)》，使得以形態(tài)和培養(yǎng)特征為主，生理生化特征為輔的放線(xiàn)菌經(jīng)典分類(lèi)達(dá)到了巔峰[51]。

2.2 化學(xué)分類(lèi)

化學(xué)分類(lèi)是研究微生物不同化學(xué)特性，并利用這些特性對(duì)微生物個(gè)體進(jìn)行分類(lèi)鑒定。1976年Lechevalier夫婦提出化學(xué)分類(lèi)研究，以化學(xué)與形態(tài)特征相結(jié)合，使放線(xiàn)菌分類(lèi)正式邁入化學(xué)分類(lèi)時(shí)期。隨著分類(lèi)系統(tǒng)日臻完善，放線(xiàn)菌化學(xué)分類(lèi)學(xué)也從表觀(guān)深入到了細(xì)胞水平，包括：脂肪酸分類(lèi)、細(xì)胞壁化學(xué)組分分類(lèi)、醌分類(lèi)、枝菌酸分類(lèi)、磷酸類(lèi)酯分類(lèi)、全細(xì)胞蛋白SDS-PAGE分析和核糖體凝膠蛋白雙向電泳分析7大類(lèi)，其中細(xì)胞壁化學(xué)組分分類(lèi)已成為確定放線(xiàn)菌屬必不可少的分類(lèi)手段。

2.3 分子生物學(xué)分類(lèi)

分子生物學(xué)是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域重要的分支學(xué)科，主要研究核酸、蛋白等生物大分子結(jié)構(gòu)和功能，在現(xiàn)代分類(lèi)學(xué)中占有重要地位。全基因序列對(duì)比是研究不同個(gè)體遺傳關(guān)系的最好方法[52]。核酸是存儲(chǔ)和傳遞遺傳信息的載體，分析核酸序列和結(jié)構(gòu)變化可直接揭示個(gè)體間的親緣關(guān)系，建立以系統(tǒng)發(fā)育為基礎(chǔ)的分類(lèi)系統(tǒng)[53]。常用于放線(xiàn)菌基因型分析的方法如下：DNA堿基分析、DNA-DNA（rRNA）分子雜交技術(shù)、系統(tǒng)發(fā)育學(xué)信息研究以及基于DNA的其它分類(lèi)方法，16S rDNA分子雜交技術(shù)是目前使用最為全面的分類(lèi)方法。

2.4 多相分類(lèi)

近年來(lái)，在Int. J. Syst. Bacteriol發(fā)表的放線(xiàn)菌分類(lèi)論文，大多是幾種分類(lèi)依據(jù)的結(jié)合，幾乎沒(méi)有單純的化學(xué)、形態(tài)學(xué)分類(lèi)的文章。由于微生物信息學(xué)迅速發(fā)展，單靠某種分類(lèi)方法確定新菌株分類(lèi)地位已經(jīng)遠(yuǎn)不可靠，建立表型（形態(tài)、培養(yǎng)和生理生化）、數(shù)值、化學(xué)、和分子分類(lèi)等幾種信息的綜合分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)已成為現(xiàn)代分類(lèi)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)。多相分類(lèi)就是將表型、基因型和系統(tǒng)進(jìn)化分析數(shù)據(jù)綜合起來(lái)作為分類(lèi)和進(jìn)化分析依據(jù)，是目前分類(lèi)學(xué)對(duì)放線(xiàn)菌等研究的公認(rèn)的、最有效的、最客觀(guān)的分類(lèi)方法。

3 放線(xiàn)菌代謝產(chǎn)物生物活性及其作用機(jī)理

近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)生命科學(xué)和各種生物技術(shù)的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)微生物可通過(guò)新陳代謝產(chǎn)生具有豐富多樣生物活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物。其中抗生素是最早被開(kāi)發(fā)利用，具有抗細(xì)菌、真菌和抗腫瘤活性的次級(jí)代謝物。近年來(lái)，隨著天然產(chǎn)物化學(xué)和病理學(xué)研究的不斷深入，應(yīng)用于農(nóng)業(yè)方面的非抗生素類(lèi)生化藥物越來(lái)越多，包括：酶和酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、微生物代謝調(diào)節(jié)劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、殺蟲(chóng)劑和除草劑、抗寄生蟲(chóng)物質(zhì)、藥理活性物質(zhì)、離子載體和類(lèi)激素等。自1960年Umezawa等研究微生物產(chǎn)酶抑制劑以來(lái)，對(duì)微生物產(chǎn)非抗生素類(lèi)生物活性物質(zhì)的研究已經(jīng)全面展開(kāi)。這些活性物質(zhì)有70%~80%是由放線(xiàn)菌產(chǎn)生，在醫(yī)藥、農(nóng)林業(yè)等方面發(fā)揮了極大的作用，說(shuō)明放線(xiàn)菌作為藥物產(chǎn)生菌具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。

3.1 抗生素類(lèi)

早在2000年前，古人就開(kāi)始學(xué)會(huì)利用豆腐表面的霉來(lái)治療癰癥，這是人類(lèi)史上首次利用抗生素治療疾病的案例。繼Fleming發(fā)現(xiàn)Streptomycin后，人類(lèi)陸續(xù)從放線(xiàn)菌中發(fā)現(xiàn)了Chlortetracycline和Oxytetracycline等四環(huán)類(lèi)抗生素；Gentamycin、Neomycin和Micronomicin等氨基糖苷類(lèi)抗生素；Erythromycin、Medcamycin、Spiramycin、Kitasamycin、Josamycin等大環(huán)內(nèi)酯抗生素；Rifamycin等安莎類(lèi)抗生素；Nystatin、Amphotericin B等多烯類(lèi)抗霉菌抗生素[54]。

農(nóng)用抗生素即應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中防治作物病蟲(chóng)害及雜草的抗生素。其發(fā)展之初，是將一些醫(yī)用抗生素用作農(nóng)作物生防，如由鏈霉菌產(chǎn)生的醫(yī)用Oxytetracycline和Streptomycin用于防治某些果樹(shù)和蔬菜的病害，其良好的生物防效引起了廣大農(nóng)業(yè)工作者的關(guān)注。于是在此之后，關(guān)于農(nóng)用抗生素的研究層出不窮。Blasticidin-S是第一個(gè)商品化的農(nóng)用抗生素，它的成功研發(fā)標(biāo)志著農(nóng)用抗生素生產(chǎn)進(jìn)入了工業(yè)化時(shí)期[2]。隨后Polyoxin、Kasugamycin和Validmycin等一系列高效、低毒、無(wú)公害的新型農(nóng)用抗生素被相繼開(kāi)發(fā)。近幾年來(lái)，還篩選出Tetranactin、Abamectin、Spinosad和Herbiace等殺蟲(chóng)、殺螨、除草抗生素，進(jìn)一步加速了農(nóng)用抗生素的發(fā)展[55]。

目前國(guó)內(nèi)外研究農(nóng)用抗生素的作用機(jī)理主要從以下幾點(diǎn)出發(fā)：細(xì)胞壁和細(xì)胞膜合成、核酸合成、蛋白質(zhì)合成和能量代謝等[56]。Penicillin可有效抑制肽聚糖的交聯(lián)作用，阻礙病原菌細(xì)胞壁形成。微生物細(xì)胞膜是一種選擇半透性膜，Polymyxin B、Colistin等多肽類(lèi)抗生素和Amphotericin B、Natamycin、Nystatin等多烯類(lèi)抗生素通過(guò)破壞細(xì)胞膜超微結(jié)構(gòu)，使其喪失選擇性屏障，造成細(xì)胞內(nèi)成分流失，導(dǎo)致病原菌死亡[57]。Griseofulvin是從中分離出來(lái)的非多烯類(lèi)抗真菌抗生素，可以可逆的破壞海洋環(huán)節(jié)動(dòng)物卵細(xì)胞的有絲分裂的紡錘體，同時(shí)也能作為微管抑制劑[58]。細(xì)胞生長(zhǎng)離不開(kāi)蛋白質(zhì)的合成，而核糖體是蛋白質(zhì)合成的分子機(jī)器，其合成受阻必會(huì)抑制病原菌的生長(zhǎng)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、Chloramphenicol等是作用于核糖體50S，Kasugamycin、Streptomycin、Tetracycline等作用于30S，而Kanamycin、Gentamycin等作用于50S與30S。細(xì)胞活動(dòng)是以呼吸作用產(chǎn)生的ATP作為能源，除細(xì)菌的氧化磷酸化是在細(xì)胞上進(jìn)行外，其余高等生物和真菌及原核動(dòng)物都是在線(xiàn)粒體上進(jìn)行。Antimycin A通過(guò)作用呼吸鏈電子傳遞過(guò)程使真菌呼吸作用停止[59]，Tyrothricin S[60]屬于解偶聯(lián)劑能使其正常進(jìn)行呼吸作用，但不能產(chǎn)生ATP。Validamycin可使的海藻糖酶活性受到抑制，阻礙養(yǎng)分輸送，進(jìn)而抑制生長(zhǎng)和發(fā)育[55]。

3.2 抗腫瘤活性

微生物次級(jí)代謝物是新型抗腫瘤藥物活性成分的重要來(lái)源，在癌癥化療藥劑中占有重要位置[61]。放線(xiàn)菌發(fā)酵所產(chǎn)抗腫瘤活性物質(zhì)，除了具有化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣、作用機(jī)制新穎、類(lèi)藥性強(qiáng)等特點(diǎn)，還具有易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)、污染小等優(yōu)點(diǎn)[62]。Actinomycin是多數(shù)和一些產(chǎn)生的色素肽內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤的功效[63]。Actinomycin D是從分離出來(lái)最早用于癌癥治療的抗生素，之后Actinomycin A、Actinomycin C、Actinomycin X和Actinomycin Z等相繼從、、、中分離得到。

早在1991年，加州大學(xué)海洋天然產(chǎn)物研究機(jī)構(gòu)便首次發(fā)現(xiàn)并成功培養(yǎng)了一屬全新的海洋放線(xiàn)菌，并從中分離鑒定出一系列結(jié)構(gòu)新穎、具有極強(qiáng)抗癌活性的化合物Salinisporamides。Mitomycin是從或分離出來(lái)的含氮雜環(huán)丙烷天然產(chǎn)物，具有苯醌、乙酰亞胺基及氨甲酰3個(gè)活性基團(tuán)[64]，研究[65]表明，其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有極高的抑制作用，可使腫瘤細(xì)胞中硫氧還蛋白還原酶失活，但毒性較強(qiáng)。最新發(fā)現(xiàn)的絲裂霉素二聚體具有較弱的毒性和較強(qiáng)的活性，極可能作為一個(gè)潛在的候選化合物。

3.3 酶抑制劑

酶抑制劑可用來(lái)治療糖尿病、高血脂、調(diào)節(jié)免疫作用等, 在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)方面都具有重要價(jià)值?？死S酸（clavulanic acid, CA）是一種由產(chǎn)生的不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑[66-67]。細(xì)菌在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺抗生素水解失活，從而產(chǎn)生抗藥性。加入CA，則可協(xié)同增強(qiáng)Penicillin和Cephalosporin對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌的抗菌活性[68]。降糖藥阿卡波糖是源于sp. SE50的假氨基糖類(lèi)糖水解酶抑制劑[26]。

3.4 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑是一種能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的生物制劑。Rapamycin是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑[69]，于1975年從中分離得到，最早作為抗真菌劑，臨床可用于移植排異、紅斑狼瘡等疾病[70]。相較于由真菌產(chǎn)生的免疫抑制劑Cyclosporin A相比，沒(méi)有腎毒性。Tacrolimus是1984年從土壤放線(xiàn)菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離出的一種具有強(qiáng)大免疫抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑[71]，系23元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其出現(xiàn)是器官移植的又一重大進(jìn)展[72]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

植物病蟲(chóng)害是我國(guó)主要的農(nóng)業(yè)病害。步入21世紀(jì)，農(nóng)藥發(fā)展進(jìn)入了高效、環(huán)保的新階段，同時(shí)也對(duì)化學(xué)農(nóng)藥的使用提出了新的要求。放線(xiàn)菌所產(chǎn)代謝產(chǎn)物作為天然農(nóng)藥的重要組成部分，具有豐富多樣的生物學(xué)功能和良好的環(huán)境兼容性，且不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)，成為目前研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

盡管對(duì)于放線(xiàn)菌的研究開(kāi)發(fā)越來(lái)越深入，但也存在一定問(wèn)題，在此筆者提出一些建議：（1）實(shí)踐證明新菌種是新化合物的首要前提，然目前對(duì)普遍環(huán)境中放線(xiàn)菌的研究開(kāi)發(fā)耗時(shí)費(fèi)力，且最終發(fā)現(xiàn)新菌的概率極低，這就要求科研工作者始終不渝把分離方法本身作為重點(diǎn)研究對(duì)象，用心積累，不斷創(chuàng)新，并從一些特殊生境中分離篩選放線(xiàn)菌是發(fā)現(xiàn)新菌或新化合物的重要途經(jīng)。（2）現(xiàn)今中國(guó)抗生素產(chǎn)業(yè)仍存在仿制、同質(zhì)化嚴(yán)重、產(chǎn)能過(guò)剩、環(huán)保壓力和低水平重復(fù)建設(shè)等諸多問(wèn)題亟待解決，加強(qiáng)放線(xiàn)菌基礎(chǔ)研究，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗生素，將“中國(guó)制造”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸袊?guó)智造”是解決該類(lèi)問(wèn)題的有效方法。（3）隨著多種耐藥菌（如MRSA、PRSP）的出現(xiàn)，急需開(kāi)發(fā)新抗生素解決。如何合理、科學(xué)地使用抗生素，對(duì)掌握細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制具有指導(dǎo)意義。

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The Overview of Actinomycetes Resources and Its Active Substances

YANG Yong, LI Kun-tai*

(Jiangxi Engineering Laboratory for the Development and Utilization of Agricultural Microbial Resources/ College of Biological Sciences and Engineering, Jiangxi Agriculture University, Nanchang 330045, China)

Actinomycetes, a class of Gram-positive bacteria with high GC content, is famous for its abundant secondary metabolites and has important values in medicine, agriculture and forestry. This review briefly summarized the actinomycetes resource distribution, classification methods and biological functions of metabolites, and the problems and solutions in the field of actinomycetes of development were discussed in order to provide references for the development and application of actinomycetes.

actinomycetes; secondary metabolite; resource distribution; classification method; biological function

S476.1

A

2095-3704（2019）01-007-08

10.3969/j.issn.2095-3704.2019.01.02

2018-11-27

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（209005220）、江西?。ㄇ嗄辏┳匀豢茖W(xué)基金重大項(xiàng)目（20143ACB2100）和江西省青年科學(xué)家培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（20142BCB23025）

楊勇(1993—)，男，碩士生，主要從事微生物代謝調(diào)控研究，wy931221@sina. com；

李昆太，教授，博士，atai78@sina. com。

楊勇, 李昆太. 放線(xiàn)菌資源及其活性物質(zhì)研究概述[J]. 生物災(zāi)害科學(xué), 2019, 42(1): 7-14.