孫 倩，孫冬梅，葉進(jìn)剛

（1.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)，黑龍江 大慶 163319；2.天津市漢邦植物保護(hù)劑有限責(zé)任公司，天津 301699）

關(guān)鍵字： 晶型；熔點(diǎn)；流點(diǎn)法；正交實(shí)驗(yàn)

吡唑醚菌酯自2002 上市以來，取得了相當(dāng)大的成功，現(xiàn)已成為全球第二大殺菌劑[1]。自2015 年6 月巴斯夫?qū)＠a(chǎn)品吡唑醚菌酯在中國專利到期至今，國內(nèi)吡唑醚菌酯產(chǎn)品登記如雨后春筍[2]。

目前，吡唑醚菌酯的劑型主要有乳油、可濕性粉劑、水分散粒劑和水懸浮劑。前3 個(gè)劑型相對(duì)工藝?yán)吓f，降解困難，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重[3]，對(duì)人體傷害較大。水懸浮劑無粉塵危害，對(duì)操作者和環(huán)境安全；以水為分散介質(zhì)，沒有由有機(jī)溶劑產(chǎn)生的易燃和藥害問題；在水中擴(kuò)散良好，可直接制成噴霧液使用；比重大，包裝體積??；分散性和展著性都比較好，懸浮率高，粘附在植物體表面的能力比較強(qiáng)，耐雨水沖刷，藥效較可濕性粉劑顯著且也比較持久；具有粒子小、活性表面大、滲透力強(qiáng)、配藥時(shí)無粉塵、成本低、藥效高等特點(diǎn)[4]，同時(shí)兼有可濕性粉劑和乳油的優(yōu)點(diǎn)，可被水濕潤，加水稀釋后懸浮性好。國內(nèi)目前有不少公司登記了吡唑醚菌酯水懸浮劑，但產(chǎn)品質(zhì)量有缺陷，熱貯后粒徑變大現(xiàn)象較普遍，易發(fā)生膏化情況，因而研制吡唑醚菌酯的水懸浮劑更具有研究和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。本文通過圖像顆粒分析儀及恒溫箱篩選出熔點(diǎn)高的原藥，并通過流點(diǎn)法、正交實(shí)驗(yàn)確定其最優(yōu)方案，制劑穩(wěn)定性較好。

1 材料與儀器

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 I#吡唑醚菌酯原藥 （98%）；II#吡唑醚菌酯原藥 （98%）；III#吡唑醚菌酯原藥（98%）；IV#吡唑醚菌酯原藥 （98%）；V#吡唑醚菌酯原藥 （98%）；VI#吡唑醚菌酯原藥（98%）；500# （烷基苯磺酸鹽）；D-425 （烷基萘磺酸鹽）；SK-33SC（磷酸酯）；AES （硫酸鹽）；THB1 （磺酸鹽復(fù)合物）；

NP-10 （烷基酚聚氧乙烯醚）；THB2 （聚羧酸鹽）；8070 （EO/PO嵌段共聚物）；

NA（木質(zhì)素類）；AF-9903 （有機(jī)硅消泡劑）；黃原膠 （市售）；抗凍劑：乙二醇，尿素，丙三醇均為市售。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 AE240 電子天平；圖像顆粒分析儀；BT-9003ST；NDJ-1 型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)；PHS-3S 型PH計(jì)；DNP-9082 型恒溫培養(yǎng)箱；SHLX-2 型離心機(jī)；冰箱；高效液相色譜儀HPLC-20A；砂磨機(jī) SM-1L。

2 方法與分析

2.1 原藥篩選 吡唑醚菌酯原藥熔點(diǎn)為63.7 ～65.2℃[5]，存在多種晶態(tài)，晶型Ⅱ和晶型Ⅳ是其中能夠穩(wěn)定存在的兩種晶型，但兩種晶型的物化性質(zhì)存在差異[6]。在吡唑醚菌酯懸浮劑生產(chǎn)過程中，由于吡唑醚菌酯晶型的不同，吡唑醚菌酯懸浮劑經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生膏化、絮凝等現(xiàn)象，破壞了吡唑醚菌酯懸浮劑的穩(wěn)定性[7]，因此研制產(chǎn)品前需篩選原藥。將6 個(gè)原藥公司生產(chǎn)的原藥稱取1g置于60℃恒溫箱中熱貯24h 觀察原藥狀態(tài)，每組設(shè)置3 個(gè)重復(fù)，并借助圖像顆粒分析儀400 倍觀察晶型狀態(tài)，拍照 （如圖1 ～圖6），發(fā)現(xiàn)晶體呈棒狀的原藥無熔解情況，熔點(diǎn)＞60℃，適合加工成水懸浮劑，即I#的吡唑醚菌酯原藥，因而選定I#原藥用于25%吡唑醚菌酯水懸浮劑的開發(fā) （表1）。

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

表1 6 個(gè)廠家吡唑醚菌酯恒溫箱60℃24h后的熔解情況

續(xù)表

2.2 水懸浮劑的加工工藝 在量杯中稱取余量的純凈水，將潤濕分散劑稱于量杯中，剪切攪拌均勻后，將原藥、消泡劑、防凍劑等輔料加入，剪切攪拌均勻后置于砂磨罐中，稱取料液1.75 倍鎬珠置于砂磨罐中砂磨，砂磨至D90 ≤5 μm以下即可出料，過濾后，加入適當(dāng)黃原膠劑消泡劑剪切均勻后即為所得樣品，冷熱貯觀察，按照國標(biāo)要求檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。

2.3 潤濕分散劑的篩選 利用流點(diǎn)法篩選出合適的分散劑：木質(zhì)素磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、硫酸鹽、羧酸鹽、磺酸鹽復(fù)合物、烷基酚聚氧乙烯醚、EO/PO嵌段非離子潤濕分散劑分別配置成5%水溶液備用，稱取5g（精確至0.001g） 吡唑醚菌酯原藥與50mL燒杯中，連同鋼鏟一同稱重，同時(shí)不斷用鋼鏟攪拌成糊狀直至糊狀物能從鋼鏟上呈滴狀自由滴下時(shí)，將燒杯和鋼鏟一起稱重，記錄滴加水溶液的重量，用滴加水溶液的重量除以原藥重量既得該潤濕分散劑對(duì)吡唑醚菌酯原藥的流點(diǎn) （重復(fù)5 次，取平均值），選用對(duì)于供試原藥流點(diǎn)值較低的潤濕分散劑進(jìn)行下一步試驗(yàn)[8-9]（表2）。

實(shí)驗(yàn)編號(hào) 2，5，7，9 這 4 個(gè)助劑的流點(diǎn)值相對(duì)小 （表2），因而采用這4 種助劑分別實(shí)驗(yàn)，并對(duì)其常溫、熱貯 （54℃，14d）、冷貯 （0℃，7d） 及凍融 （54℃18h-0℃6h，4 個(gè)循環(huán)） 后的狀態(tài)進(jìn)行分析 （表3）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2#和3#相對(duì)更好，但均存在一項(xiàng)不合格，考慮將2#和3#實(shí)驗(yàn)所用助劑復(fù)配使用。

表3 4 種助劑的具體配方及結(jié)果

2.4 防凍劑的篩選 選用3 種不同的防凍劑，通過對(duì)比其常溫、冷貯、熱貯狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)使用尿素后冷貯樣品幾乎無流動(dòng)性，熱貯樣品膏化，使用丙三醇的樣品冷熱貯均合格，但黏度大，常溫流動(dòng)性稍差，因此防凍劑選用乙二醇。

2.5 正交實(shí)驗(yàn)對(duì)配方的篩選 利用正交實(shí)驗(yàn)法將潤濕分散劑用量確定在常用范圍 （4% ～6%）以及黏度調(diào)節(jié)劑黃原膠 （0.1% ～0.2%） 和防凍劑乙二醇 （4% ～6%） 在配方中的含量進(jìn)行了優(yōu)化。設(shè)置三因素，每個(gè)因素設(shè)置3 個(gè)水平（表4），通過對(duì)制劑的常溫、凍融、熱貯狀態(tài)、析水情況、懸浮率檢測(cè)、分散性等確定最優(yōu)配方。

表4 因素水平表

2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析 RD＞RA＞RB＞RC，即制劑常溫穩(wěn)定性影響為D＞A＞B＞C（表5）；RA＞RD＞RC＞RB，即熱貯穩(wěn)定性影響為A＞D＞C＞B（表6）；RA＞RD＞RC＞RB，即凍融穩(wěn)定性影響為A＞D＞C＞B（表7），綜合考慮制劑的常溫、熱貯、凍融穩(wěn)定性后，確定其最優(yōu)方案為A1B2C2D2。

表5 正交實(shí)驗(yàn)法常溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表6 正交實(shí)驗(yàn)法熱貯實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表7 正交實(shí)驗(yàn)法凍融實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.7 加工溫度的確定 吡唑醚菌酯是低熔點(diǎn)原藥，對(duì)溫度比較敏感，砂磨過程中鎬珠之間的擠壓碰撞、砂磨機(jī)電機(jī)都會(huì)使砂磨溫度升高，從而導(dǎo)致大量結(jié)晶析出，乃至膏化無法出料。加工過程中設(shè)置3 個(gè)溫度梯度，分別為 10℃ （冰水）、30℃ （常溫水） 和 50℃（不通水），觀察出料狀態(tài)，，冷熱貯觀察樣品狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，砂磨溫度越高樣品出料黏度越大，50℃出料樣品流動(dòng)性差，熱貯后觀察，砂磨30℃和砂磨50℃樣品熱貯膏化，無流動(dòng)性，因而確定其砂磨最優(yōu)加工溫度應(yīng)為10℃以下。

2.8 最佳配方的性能測(cè)定 通過對(duì)25%吡唑醚菌酯水懸浮劑的綜合性能評(píng)價(jià)，確定其最佳方案為 A1B2C2D2，即吡唑醚菌酯 25%，THB1 2%，THB 4%，乙二醇 5%，黃原膠 0.15%，AF-9903 0.3%，水補(bǔ)至 100%。，其性能測(cè)試結(jié)果 （表8），各項(xiàng)性能指標(biāo)均合格。

表8 最佳配方的性能分析結(jié)果

續(xù)表

3 結(jié)論

通過恒溫箱60℃熱貯24h 和圖像顆粒分析儀篩選出熔點(diǎn)相對(duì)高的吡唑醚菌酯原藥，利用流點(diǎn)法和正交實(shí)驗(yàn)確定最優(yōu)配方，制備過程中，嚴(yán)格控制砂磨溫度，所制得的制劑分散性好、吸水率低、懸浮率高、熱貯穩(wěn)定性較好，藥效更佳。