陸 陽，陶京朝，周志蓮，張志榮

（1.信陽農(nóng)林學(xué)院有機化學(xué)教研室，河南 信陽 464000；2.鄭州大學(xué)化學(xué)系，河南 鄭州 450001；3.河南科易集團家藥研究開發(fā)中心，河南 信陽 464000；4.河南富邦農(nóng)藥化工公司，河南 信陽 464000）

苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物是一種高效、廣譜的內(nèi)吸性苯胺基甲酰類殺菌劑，能有效地防治禾谷類作物的多種由擔(dān)子菌引起的病害，如麥散黑穗病、棉花立枯病等[1-2]，其合成方法成為國內(nèi)外研究的熱點。傳統(tǒng)方法各步反應(yīng)均采用有機溶劑，副產(chǎn)物多，總的收率不高 （總收率約40%～67%），廢水難以處理，環(huán)境污染大。這些合成研究的主要缺點是每一步反應(yīng)后均需經(jīng)過復(fù)雜的分離過程才能進行下一步反應(yīng)，這就導(dǎo)致產(chǎn)品的最終收率僅有40%～67%。這也是目前這類農(nóng)藥市場價格過高的一個重要因素，本文報道了家的一鍋法合成2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚。此方法通過選擇合適的溶劑，使合成反應(yīng)不需經(jīng)過任何中間體分離過程，直接得到最終產(chǎn)品，反應(yīng)副產(chǎn)物少，產(chǎn)品精制容易，收率很高，總收率達到75.8%，較文獻報道的分步法收率提高30%以上。該方法工藝操作簡單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、收率高，解決反應(yīng)過程中出現(xiàn)的烘料難、過濾難問題，優(yōu)化了合成路線，使其適合工業(yè)化生產(chǎn)。該合成技術(shù)工藝過程簡單、生產(chǎn)安全、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本降低、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率高。

合成路線圖：

本課題組研究了1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法。隨著對噻唑類化合物在抗菌方面研究的不斷深入，對于設(shè)計、合成出家穎的噻唑類殺菌劑具有十分重要的意義。1，3，4-噻二唑衍生物以其高效、低毒和對環(huán)境友好的特性而成為農(nóng)藥界追捧的熱門品種，而苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物取代基的多樣性變化使市場化的苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物化合物日益豐富[3-5]。1，3，4-噻二唑衍生物有良好的生物活性，其中以2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚殺菌活性最為顯著[6-10]，該合成技術(shù)工藝過程簡單、生產(chǎn)安全、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本降低、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率高。所有中間體及產(chǎn)物經(jīng)過核磁共振氫譜和紅外光譜進行表征。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 鄰異丙基水楊醛，乙醇，2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4）噻二唑 （自制），NaBH4，乙酸乙酯，鹽酸，石油醚，硫酸鎂所有試劑均為分析純。

儀器：HP 5989A質(zhì)譜儀 E150-400 （EI），Brukor AVANCE400 核磁共振儀 （以TMS 為內(nèi)標物），SGW X-4 顯微熔點測定儀 （溫度計已校正），Agilent 1200 Series型液相色譜儀 （HPLC）。

IKA RV 10 Digital數(shù)顯型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 ；IKA RCT基本型磁力攪拌器。

1.2 實驗方法 氮氣保護下，在裝有溫度計、滴液漏斗、回流冷凝管和攪拌器的四口燒瓶中加入鄰異丙基水楊醛 11.86g（0.072mol），72.9mL無水乙醇，2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4） 噻二唑15.73g（0.076mol），加入甲苯磺酸 （10%），高速攪拌30 min，控制溫度為80℃ ，TLC檢測反應(yīng)終點。將用冰浴冷卻至0℃緩慢滴加 NaBH43.13g（0.0828mol），滴畢 （ 1h） ，保溫反應(yīng) 2h。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑[11-17]，剩余物中加入乙酯乙酸288mL，滴加3mol/L鹽酸116mL，分液，有機相依次用水 （ 2 ×142mL） 和飽和食鹽水 （2 ×128 mL） 洗滌，無水硫酸鎂干燥，通過重結(jié)晶 （石油醚：乙酯乙酸=5：1），得到目標化合物19.4g（0.055mo），總收率為75.8%，純度為99.1%。

1HNMR（DMSO-d6，500MHz）：9.78 （S，1H，OH），8.23 （t，J=5.5Hz，1H），7.66-7.69 （m，1H），7.25 （d，J=7.0Hz，1H），7.12 （ t，J=7.5Hz，1H，7.02-7.04 （ m，2H），6.82-6.86 （m，1H），6.79 （t，J=7.5HZ，1H），4.46 （ d，J=5.5Hz，2H，CH2），3.81 （s，3H，OCH3）；

13CNMR （DMSO-d6），125MHz）：168.42，161.76，157.36，156.68，129.51，127.97，128.35 ＞124.89，123.94，118.91，116.73，115.82，114.98，55.77，43.89；IR （ KBr）：3447，3328，3081，3038，2963，2838，1609，1576，1465，1476，1345，1256，1249，1175，1108，1036，839，805，769，752。

2 結(jié)果與討論

2.1 “一鍋法” 合成影響因素

2.1.1 反應(yīng)時間對收率的影響 時間短，反應(yīng)不完全，時間過長，原料的自身縮合反應(yīng)增加，反應(yīng)液變黑，后處理困難，考慮收率和原子經(jīng)濟性，當反應(yīng)時間4.5h 收率最佳 （表1）。

表1 反應(yīng)時間對收率的影響

2.1.2 物料比對合成收率的影響 n1（鄰異丙基水楊醛），n2（2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4） 噻二唑），n3（NaBH4） 考察物料比對收率的影響，結(jié)果 （表2）。隨著2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4）噻二唑用量的增加，反應(yīng)收率逐步提高。當n1：n2：n3=1：1.056：1.15 時，收 率 最 高 （75.8% ） （表 2） 。

表2 物料比對合成收率的影響

2.1.3 不同溶劑對合成收率的影響 反應(yīng)溶劑的選擇對反應(yīng)有很大的影響。選用不同溶劑條件下產(chǎn)品收率和純度的數(shù)據(jù) （表3）。在乙醇作為溶劑時反應(yīng)收率最高，可達75.8%，并且副反應(yīng)少，雜質(zhì)含量少，目標產(chǎn)物的含量達99.1% （表3）。因此，使用乙醇作溶劑，收率最高 （表3）。

表3 不同溶劑對合成收率的影響

2.1.4 還原反應(yīng)溫度對收率的影響 反應(yīng)溫度是影響還原反應(yīng)造擇性的重要影響因素。從-5℃上升到0℃，收率隨著溫度的升高而增加，但是從0℃到30℃，收率反而隨著溫度的不斷上升而減少，反應(yīng)溫度高于時，收率明顯下降，隨著溫度升高，副反應(yīng)加劇，造成收率下降，因此選擇還原反應(yīng)溫度為0℃（表4）。

表4 溫度對收率的影響

2.2 目標化合物波譜分析 1 450、1 500、1 560、1 600 cm-1左右的尖峰為苯環(huán)的骨架振動的吸收峰，以1 500 cm-1左右的吸收峰強度最大；1 250 cm-1左右的尖峰為C-O-C不對稱伸縮振動的吸收峰。以上分析結(jié)果表明所合成的化合物與預(yù)期的結(jié)構(gòu)相符。合成的2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚，未見文獻報道。產(chǎn)品經(jīng)元素分析、IR、MS 和1H NMR表征，證明合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符，經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜1H NMR表征證明。

用傅里葉紅外光譜儀測定產(chǎn)物的IR光譜。3 430、3 281 cm-1處 為 N-H的伸縮振動峰，1 624 cm-1處為羰基的伸縮振動峰，1 592cm-1處中強而尖的吸收峰為噻唑環(huán)的S—C=.的伸縮振動峰，1 507 cm-1處為仲酰胺N-H的彎曲振動峰，1 552 ～1 403 cm-1為苯環(huán)骨架振動特征峰，1 354 ～1 203 cm-1處為仲胺的C-N的伸縮振動峰。1H NMR表征證明合成產(chǎn)物為目標化合物。

3 結(jié)論

3.1 該合成技術(shù)工藝過程簡單、生產(chǎn)安全、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本降低、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率高。

3.2 “一鍋法” 合成工藝減少了溶劑的用量和廢物排放量，收率較高。