馬永濤，沈芳，張雄輝，王靜平

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心，天津 300304)

呼吸道合胞病毒(簡(jiǎn)稱RSV)屬副粘病毒科肺炎屬,是一種有胞膜的單股負(fù)鏈RNA病毒，主要是通過(guò)飛沫傳播，其次污染的手指直接將病毒接種到鼻黏膜和眼黏膜也是重要傳播途徑[1-3]。RSV是嬰幼兒呼吸道感染的主要致病因子，由其引發(fā)的肺炎和支氣管炎是全世界主要公共健康威脅之一[4]。

本文以抗呼吸道合胞病毒(相關(guān)IPC分類號(hào)為A61P31/14)為檢索主題，在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局S 系統(tǒng)中的DWPI 數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索和統(tǒng)計(jì)分析，檢索截至日期為2018年12月。對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)、技術(shù)來(lái)源國(guó)、技術(shù)目標(biāo)國(guó)、重點(diǎn)申請(qǐng)人等進(jìn)行分析概述，為國(guó)內(nèi)抗呼吸道合胞病毒藥物研究企業(yè)或單位提供一定的技術(shù)或信息支持。

1 呼吸道合胞病毒研究概述

呼吸道合胞病毒是世界范圍的引起嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎和肺炎的常見(jiàn)病原，幾乎所有兒童2歲時(shí)都經(jīng)歷過(guò)1次或多次感染，感染的高峰年齡為 2個(gè)月至8個(gè)月。是嬰兒、小齡兒童下呼吸道感染的首要原因，也是年幼兒童因呼吸道疾病住院的首要原因，而且多項(xiàng)研究還表明，嬰兒嚴(yán)重感染是以后發(fā)生哮喘的高危因素，其嚴(yán)重性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其他微生物病原[1,6-7]。在嬰幼兒住院病例中，有40%～50%的毛細(xì)支氣管炎和25%的肺炎是RSV感染所致，超過(guò) 90%的兒童在2歲以前感染過(guò)RSV[2,5]。

臨床上用于防治RSV感染的藥物主要有：RSV的F蛋白人源化單克隆抗體和利巴韋林，前者僅被批準(zhǔn)用于發(fā)生吸入性抽搐的RSV嚴(yán)重感染的高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒；后者在1986年被批準(zhǔn)以氣霧劑給藥形式用于嚴(yán)重RSV感染的嬰幼兒，但這2類藥物因其療效給藥形式的安全性易用性等問(wèn)題限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用[4,8]。目前全球尚無(wú)安全有效的預(yù)防性疫苗或特效的抗病毒藥物[9]，毫無(wú)疑問(wèn)，防治RSV感染的藥物存在巨大的藥物市場(chǎng)。

呼吸道合胞病毒(RSV)屬副粘病毒科肺炎屬，是一種有胞膜的單股負(fù)鏈RN病毒，有大約15 000個(gè)氨基酸，有 1個(gè)血清型可分為 A 、B 兩個(gè)亞型。RSV 感染的發(fā)病機(jī)制與諸多因素有關(guān)。RSV病毒體由包含與核蛋白(N)、磷蛋白(P)和大聚合酶蛋白(L)結(jié)合的病毒RNA的內(nèi)部核衣殼組成。核衣殼由基質(zhì)蛋白(M)包圍且由合并有病毒融合(F)蛋白和附著(G)蛋白以及小疏水性蛋白(SH)的脂質(zhì)雙層囊封。病毒基因組還編碼抑制I型干擾素活性的兩種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1和NS2)以及M-2蛋白。

本文通過(guò)對(duì)抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)進(jìn)行梳理，展現(xiàn)并對(duì)比了相關(guān)主題的技術(shù)發(fā)展情況、專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)、技術(shù)分布等。

2 抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)研究進(jìn)展

全球關(guān)于抗呼吸道合胞病毒的藥物研究主題主要分為抗病毒藥物、疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、中藥等(如圖1所示)，對(duì)全球各技術(shù)主題的專利申請(qǐng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，技術(shù)研究的熱點(diǎn)主要集中在抗病毒藥物和疫苗方向，其中抗病毒藥物專利申請(qǐng)量占總申請(qǐng)量的30%；疫苗專利申請(qǐng)數(shù)量占總申請(qǐng)量的38%，在各技術(shù)主題申請(qǐng)數(shù)量上排名第一，技術(shù)研究熱度最高。

圖1 全球抗RSV藥物技術(shù)專利申請(qǐng)量占比

然而，通過(guò)對(duì)比國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗RSV藥物專利技術(shù)主題分布情況可知，中國(guó)在抗病毒藥、疫苗以及免疫調(diào)節(jié)劑方向上，技術(shù)占比均相對(duì)較低，而在中藥制劑方面較為突出，占據(jù)全球總申請(qǐng)量的80%(見(jiàn)圖2)，主要原因在于中藥研究門(mén)檻相對(duì)較低，技術(shù)投入以及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小，同時(shí)，我國(guó)中藥原材料豐富，有一定的古方、秘方基礎(chǔ)，對(duì)藥味搭配也具有較為深厚的積淀。

2.1 抗病毒藥物

2.2.1 利巴韋林 利巴韋林結(jié)構(gòu)式如圖3所示，屬于合成核苷類藥物，對(duì)許多DNA和RNA病毒都具有抑制作用，是公認(rèn)對(duì)RSV有一定療效的廣譜抗病毒藥物，但由于具有較強(qiáng)的致畸作用，被禁止用于孕婦和備孕婦女，該藥在體內(nèi)消除很慢，停藥后4周尚不能從體內(nèi)完全清除。目前，其研究主要集中在藥物聯(lián)用(WO2017085692、CN104587465)、劑型開(kāi)發(fā)(CN107823147)、制備工藝改進(jìn)(CN105483189)等。

圖2 國(guó)內(nèi)外抗RSV藥物專利技術(shù)主題分布

圖3 利巴韋林結(jié)構(gòu)式

2.2.2 干擾素 干擾素為人體在外源性或內(nèi)源性誘因作用下產(chǎn)生的一種有廣譜抗病毒活性的低分子糖蛋白，通過(guò)抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞，抑制病毒蛋白的翻譯及病毒顆粒的裝配，激活巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)免疫球蛋白的合成，從而發(fā)揮抗病毒的生物學(xué)功能。目前其研究熱點(diǎn)主要集中在聯(lián)合用藥，其中復(fù)旦大學(xué)在專利CN103169970中將干擾素與利巴韋林進(jìn)行聯(lián)用，制備藥物組合物；北京三元基因工程有限公司分別在專利CN102416168、CN103690934中將干擾素與氨溴索、布地奈德組合，制成霧化吸入劑；IBC藥品公司在專利WO2013112801中將干擾素與抗體進(jìn)行復(fù)合。

2.2 疫苗 抗呼吸道合胞病毒疫苗主要包括亞單位疫苗、減毒活疫苗和DNA疫苗，目前研究熱點(diǎn)主要在于對(duì)疫苗進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)或制成多價(jià)聯(lián)合疫苗，如揚(yáng)森疫苗與預(yù)防公司在專利WO2017174564中將編碼融合前RSV F蛋白用于針對(duì)呼吸道合胞病毒的疫苗；美國(guó)摩登納特斯有限公司在專利WO2017070622中將RSV抗原性多肽或其免疫原性片段用于RSV疫苗；武漢博沃生物在專利CN108619507中公開(kāi)了呼吸道合胞病毒-流腦聯(lián)合疫苗。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑主要包括丙種球蛋白和呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)，其中丙種球蛋白可活化TH1細(xì)胞，促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生，糾正TH2優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，抑制炎癥細(xì)胞趨化和阻斷其激活。呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)是一種含高濃度的特異性抗RSV的保護(hù)性中和抗體，可用于高危兒預(yù)防。靜脈注射能明顯減少RSV排毒,并明顯提高患兒的血氧飽和度，有一定的治療作用[2]。斯坦福大學(xué)在專利WO2017123556中公開(kāi)了一種包含嵌合蛋白的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，美國(guó)IBC公司在專利CN103242451中公開(kāi)了一種基于免疫球蛋白的多價(jià)生物活性裝配體。

2.4 中藥制劑 呼吸道合胞病毒感染肺炎的中藥治療思路主要體現(xiàn)在清熱解毒、清肺化痰、 止咳平喘、 活血化瘀、益氣解毒等。目前抗呼吸道合胞病毒中藥制劑主要包括單味藥、復(fù)方制劑和中西藥結(jié)合藥劑，其中中國(guó)藥科大學(xué)在專利CN107595906中公開(kāi)了常春藤皂苷元及其糖苷在制備抗病毒的藥物中的應(yīng)用；山東中醫(yī)藥大學(xué)在專利CN107737201中公開(kāi)了三葉青在制備抗RSV的藥物中的應(yīng)用；山東潤(rùn)華藥業(yè)有限公司在專利CN106138792種公開(kāi)了一種具有抗呼吸道合胞病毒活性的由金銀花、蒲公英、大青葉、板藍(lán)根、赤芍、柴胡、秦艽、荊芥、淡竹葉組成中藥復(fù)方提取物，其主要成分為黃酮；吉林百年漢克制藥在專利CN108578638中公開(kāi)了一種由利巴韋林與中藥提取物復(fù)合的注射液。

3 抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)分析

3.1 國(guó)內(nèi)外抗RSV藥物專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì) 抗呼吸道合胞病毒(RSV)藥物的研發(fā)在國(guó)外起步較早，技術(shù)發(fā)展始于1992年，至1997年，一直處于萌芽階段；1998年逐漸上漲，2000年以后，抗RSV藥物進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期，至2017年，全球年專利申請(qǐng)量達(dá)到頂峰，達(dá)到80件以上。與國(guó)外相比，我國(guó)在抗RSV藥物的研發(fā)起步相對(duì)較晚，2004年開(kāi)始在該領(lǐng)域探索，一直到2009年，年專利申請(qǐng)量一直處于5件以下，2010年之后，對(duì)該藥物的研發(fā)才開(kāi)始逐漸繁榮起來(lái)，并一直保持迅速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，至2017年，年專利申請(qǐng)量達(dá)到29件(見(jiàn)圖4)。由于專利申請(qǐng)公開(kāi)的延后性，預(yù)計(jì)2018年國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量還會(huì)保持繼續(xù)上漲。

圖4 國(guó)內(nèi)外抗RSV藥物專利申請(qǐng)趨勢(shì)

3.2 全球抗RSV藥物專利申請(qǐng)類型 國(guó)內(nèi)外抗RSV藥物專利申請(qǐng)大多為PCT國(guó)際申請(qǐng)(如圖5)，占總申請(qǐng)量的將近80%，由此說(shuō)明該藥物的研究?jī)r(jià)值非常突出。而通過(guò)對(duì)其中的國(guó)際申請(qǐng)部分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，絕大部分申請(qǐng)來(lái)自美國(guó)，可見(jiàn)美國(guó)在該藥物的研發(fā)方面處于絕對(duì)領(lǐng)先的地位，這一點(diǎn)主要?dú)w因于美國(guó)眾多的醫(yī)藥龍頭企業(yè)，技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯。

圖5 國(guó)內(nèi)外抗RSV藥物專利申請(qǐng)類型

3.3 全球抗RSV藥物專利技術(shù)來(lái)源 以專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)統(tǒng)計(jì)技術(shù)來(lái)源的國(guó)家、地區(qū)和區(qū)域性組織，在DWPI數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的抗RSV藥物的全球?qū)＠暾?qǐng)共涉及20個(gè)國(guó)家、地區(qū)以及區(qū)域性組織。通過(guò)申請(qǐng)量排名分析，結(jié)果如圖6所示，全球技術(shù)分布較為集中，其中美國(guó)、中國(guó)、歐洲為技術(shù)來(lái)源的前三位，而美國(guó)技術(shù)優(yōu)勢(shì)尤為明顯，我國(guó)雖僅次其后，但還相差甚遠(yuǎn)。

圖6 抗RSV藥物專利技術(shù)來(lái)源國(guó)分布

3.4 全球抗RSV藥物專利技術(shù)目標(biāo) 以專利申請(qǐng)的公開(kāi)號(hào)統(tǒng)計(jì)技術(shù)布局的目標(biāo)國(guó)家、地區(qū)和區(qū)域性組織，在DWPI數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的抗RSV藥物的全球?qū)＠暾?qǐng)共涉及36個(gè)國(guó)家、地區(qū)以及區(qū)域性組織。通過(guò)申請(qǐng)量排名分析，結(jié)果如圖7所示，美國(guó)、歐洲、中國(guó)、日本、澳大利亞是技術(shù)投入的熱點(diǎn)，分別位于專利技術(shù)布局目標(biāo)國(guó)家或地區(qū)的前五位，眾所周知，技術(shù)投向的熱度表現(xiàn)出該國(guó)家或地區(qū)的市場(chǎng)潛力，越是有大量的專利申請(qǐng)集中在某一國(guó)家，越是說(shuō)明該藥物在該國(guó)家旺盛的發(fā)展需求以及市場(chǎng)價(jià)值，由此可見(jiàn)，我國(guó)抗RSV藥物的市場(chǎng)潛力巨大，成為眾多藥企爭(zhēng)相進(jìn)行專利布局的重點(diǎn)。

圖7 抗RSV藥物專利技術(shù)目標(biāo)國(guó)(前15位)分布

3.5 全球抗RSV藥物重點(diǎn)申請(qǐng)人 根據(jù)全球抗RSV藥物重點(diǎn)專利申請(qǐng)人排名情況所示(見(jiàn)圖8)，該藥物的專利技術(shù)主要掌握在一些國(guó)際制藥巨頭的手中，如阿斯利康、強(qiáng)生、葛蘭素史克、諾華、吉利德等，其中阿斯利康以61件專利穩(wěn)居榜首，遙遙領(lǐng)先于其他藥企，其專利申請(qǐng)的走向以及布局值得重點(diǎn)關(guān)注。而國(guó)內(nèi)對(duì)于抗RSV藥物的研究則主要集中在高校和研究所，企業(yè)涉入較少，整體技術(shù)分布較為分散。

圖8 全球抗RSV藥物重點(diǎn)專利申請(qǐng)人排名

4 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)全球抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)進(jìn)行分解梳理，抗病毒藥物以利巴韋林和干擾素為代表，單一的活性藥物由于毒副作用或藥效問(wèn)題難以滿足成藥需求，目前的研究熱點(diǎn)主要集中在藥物聯(lián)用和劑型改進(jìn)。對(duì)于疫苗的研究，也主要偏向于多價(jià)聯(lián)合疫苗，相關(guān)技術(shù)主要由國(guó)外大型醫(yī)藥企業(yè)控制，近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究熱度也逐漸提高，在還沒(méi)有治療呼吸道合胞病毒感染的特效藥物上市的情況下，開(kāi)發(fā)具有較好預(yù)防作用的疫苗前景廣闊。另外，基于西藥在該病治療中的困境，中藥由于研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小、毒副作用低、原料豐富，且目前我國(guó)在中藥領(lǐng)域具有顯著的專利技術(shù)優(yōu)勢(shì)，中藥復(fù)方治療或中西藥結(jié)合療法，降低副作用，提高療效具有重要意義。

結(jié)合抗呼吸道合胞病毒藥物相關(guān)專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)、技術(shù)來(lái)源國(guó)、技術(shù)目標(biāo)國(guó)、重點(diǎn)申請(qǐng)人等進(jìn)行簡(jiǎn)要的分析和概述，通過(guò)以上分析可知，發(fā)達(dá)國(guó)家研發(fā)起點(diǎn)較早，技術(shù)積累較為雄厚，其中尤以美國(guó)處于絕對(duì)領(lǐng)先地位，掌握了抗呼吸道合胞病毒藥物絕大部分的專利技術(shù)。并形成了以阿斯利康、強(qiáng)生等國(guó)際醫(yī)藥巨頭為代表的主要研發(fā)攻堅(jiān)主體，技術(shù)分布較為集中，并面向全球化市場(chǎng)進(jìn)行全方位有效的專利布局，形成堅(jiān)實(shí)的技術(shù)壁壘，為企業(yè)日后產(chǎn)品輸出提供有力的保障。

對(duì)比國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀，發(fā)展相對(duì)滯后，專利申請(qǐng)主要集中在國(guó)內(nèi)，海外專利布局意識(shí)較為淡薄。由于領(lǐng)域技術(shù)門(mén)檻較高，研發(fā)投入要求多，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體主要為高校和研究所，企業(yè)申請(qǐng)量較低，就國(guó)內(nèi)當(dāng)下發(fā)展現(xiàn)狀而言，企

業(yè)可以逐步加強(qiáng)與科研院校的合作水平，積極構(gòu)建產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的抗呼吸道合胞病毒藥物研發(fā)平臺(tái)，將科研院校成果產(chǎn)業(yè)化，同時(shí)促進(jìn)企業(yè)技術(shù)水平的提高。

希望借此文為抗呼吸道合胞病毒藥物領(lǐng)域的科研工作者提供更全面的專利現(xiàn)狀信息，為未來(lái)抗RSV藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供一些幫助。