馬艷 高微微

作者單位：101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是MTB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的一種感染性疾病，是最嚴(yán)重的結(jié)核病類型。多來年以兒童和青年發(fā)病為主，也可見于老年人。成年人發(fā)病也與兒童TBM一樣無明確的季節(jié)性，成年人不同于兒童TBM的情形之一是成年人能客觀地表述TBM早期癥狀和特點(diǎn)。但盡管如此，由于TBM早期癥狀不典型，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性；大多為亞急性、慢性病程，就診時(shí)大部分處于中期和晚期。因此，TBM患者有著較高的誤診率、致殘率和死亡率[1-5]。此外，由于目前抗結(jié)核藥物在腦脊液(CSF)中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)尚不充分，TBM的治療方案在藥物種類、藥物劑量和療程尚未達(dá)成一致共識(shí)；隨著全球結(jié)核病呈現(xiàn)出高耐藥率及HIV與MTB雙重感染等新的流行特點(diǎn)，TBM的治療效果更令人擔(dān)憂，而綜合治療對提高TBM患者的療效具有重要意義。筆者著重就TBM治療方面存在的問題，綜合治療方法及其合理應(yīng)用等結(jié)合文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行論述。

一、TBM的治療原則

TBM患者的治療必須遵循早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量的原則。強(qiáng)化期要適當(dāng)延長，INH劑量要適當(dāng)提高，避免RFP低劑量使用；要以通過血腦屏障最好的一線殺菌藥物為主，早期可輔以糖皮質(zhì)激素配合等治療；必要時(shí)行椎管內(nèi)注藥，如(INH 50～100 mg加地塞米松3～5 mg)/次，每周2～3次。對TBM患者進(jìn)行診斷性或試驗(yàn)性治療期間，必須進(jìn)一步加強(qiáng)鑒別診斷，同時(shí)不斷核實(shí)診斷和治療是否正確及精準(zhǔn)，另外也應(yīng)讓患者得到充分休息并加強(qiáng)護(hù)理，這些都是對TBM患者進(jìn)行全程治療不可分割的重要組成部分。

二、常用抗結(jié)核藥物透過血腦屏障的情況

血腦屏障限制了某些抗結(jié)核藥物的腦內(nèi)濃度，因此要了解每種抗結(jié)核藥物在血腦屏障的透過率，這是對TBM患者進(jìn)行治療時(shí)選擇藥物的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。目前，常用抗結(jié)核藥物透過血腦屏障的情況見表1。

表1 目前常用抗結(jié)核藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量及在CSF與血漿中的藥物濃度比值與評(píng)價(jià)[6]

注INH：異煙肼；RFP：利福平；EMB：乙胺丁醇；PZA：吡嗪酰胺；Sm：鏈霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Am：阿米卡星；Km：卡那霉素；Cm：卷曲霉素；PAS：對氨基水楊酸鈉；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環(huán)絲氨酸；Lzd：利奈唑胺。CSF：腦脊液；“-”指沒有相關(guān)數(shù)據(jù)

由表1可見：透過血腦屏障至CSF的藥物濃度較好者除了INH和PZA以外，其他依次為Cs、Pto、Lfx、Mfx和Lzd；均要較RFP、EMB、Sm、Am、Km和PAS等藥物透過血腦屏障至CSF的濃度高。RFP是一種重要的抗結(jié)核藥物，對RFP耐藥的TBM患者死亡率高[5,7]，由于研發(fā)治療TBM的新藥需要很長時(shí)間，因此用好現(xiàn)有藥物顯得非常重要。盡管RFP透過血腦屏障至CSF的能力較差，但此藥在早期腦組織炎癥時(shí)，透過血腦屏障的比率超過20%，其殺菌效果好于其他抑菌藥。有關(guān)不同劑量RFP在治療TBM患者的研究報(bào)道觀察到，在CSF中的RFP濃度隨著其劑量增加而增加；口服RFP達(dá)標(biāo)準(zhǔn)劑量的3倍時(shí)，血漿和CSF中RFP濃度將大大增加，但是并沒有增加RFP不良事件的發(fā)生率，同時(shí)使TBM患者6個(gè)月死亡率呈下降趨勢[8]。但該研究的樣本量小，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、TBM的治療方法

(一)絕對臥床

1.絕對臥床的目的：(1)防止急性期顱底滲出物沉積顱底，因?yàn)闈B出物不單阻塞大腦導(dǎo)水管(中腦導(dǎo)水管)，同時(shí)阻塞第4腦室正中孔和側(cè)孔；應(yīng)囑咐患者交替行左、右側(cè)臥，防止室間孔阻塞。如阻塞大腦導(dǎo)水管，致CSF循環(huán)不暢，將造成或加重腦積液和腦室擴(kuò)張。(2)顱底有多組顱神經(jīng)經(jīng)過，絕對臥床可防止病變滲出物沉積在顱底；如顱神經(jīng)受侵犯，最常見的是視神經(jīng)受損。(3)防治高顱壓造成腦疝。高顱壓及結(jié)核病灶本身將壓迫顱底血管環(huán)，影響腦組織供血，發(fā)生腦梗死。TBM患者絕對臥床的上述3個(gè)目的，主要是讓腦部病變滲出物沉積在大腦的非重要部位(即無關(guān)緊要部位)，防止沉積在顱底而造成后遺癥。因?yàn)镸TB可經(jīng)血流全身播散到蛛網(wǎng)膜下腔，也可經(jīng)腦部的淺表結(jié)核灶到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，與肺部病變累及胸膜的機(jī)制相似。而發(fā)生在顱內(nèi)則可造成患者的嚴(yán)重后遺癥，因此要采取預(yù)防措施，即臥床休養(yǎng)以爭取不讓病變滲出物沉積在顱底的策略。

2.臥床時(shí)間：一般為6個(gè)月[9-10]。原因如下：(1)TBM患者經(jīng)治療一般需6個(gè)月病情才穩(wěn)定，可逐漸起身并下床活動(dòng)。(2)經(jīng)臨床觀察和驗(yàn)證，TBM患者不臥床者或臥床少者，近期病情易反復(fù)。而反復(fù)的患者再次住院在治療方案不變的情況下，重新臥床休息后，患者病情又開始穩(wěn)定和好轉(zhuǎn)。因?yàn)樵赥BM炎癥期尚未控制時(shí)，多活動(dòng)則病變滲出多，這點(diǎn)也同結(jié)核性胸膜炎相類似。

3.臥床期間要注意防止患者血栓形成：要囑咐患者定時(shí)翻身，定時(shí)主動(dòng)適當(dāng)活動(dòng)四肢和按摩腹部，飲食要均衡等。國外采用口服阿司匹林的方法也可預(yù)防血栓形成[11]。

(二)預(yù)防和治療高顱壓

1.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：早年的研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素配合抗結(jié)核藥物治療可以改善患者的預(yù)后[12]。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用除了抗炎、抗?jié)B出和抗變態(tài)反應(yīng)等作用以外，經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐和驗(yàn)證，糖皮質(zhì)激素也確實(shí)起到了治療TBM的重要輔助作用，可以有效控制TBM患者發(fā)生早期高顱壓和發(fā)熱癥狀，改善結(jié)核中毒癥狀，降低TBM患者的死亡率，提高治療的成功率[13]。一般常規(guī)給予強(qiáng)的松0.03 g (必要時(shí)可增至0.05 g)于清晨頓服，1次/d。根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況而逐漸減量，前2～3周可以快減，每周每次減5～10 mg；后3～8周要小量慢減，甚至2～3周減5 mg至2.5 mg，直至減完。必須注意，減糖皮質(zhì)激素過快，患者病情可反跳。必要時(shí)加椎管注藥。一般先減口服或靜脈用藥的糖皮質(zhì)激素，后減局部椎管注藥的糖皮質(zhì)激素。這種先減全身后減局部糖皮質(zhì)激素的方法對TBM并發(fā)糖尿病患者的血糖控制有益，對糖皮質(zhì)激素引起的全身不良反應(yīng)會(huì)相對較小。

2.其他降顱壓藥物的應(yīng)用：(1)20%的甘露醇是目前常規(guī)選用的主要降顱壓藥物。根據(jù)腰穿測顱壓大于200 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)者，可予20%甘露醇125～250 ml快速靜脈點(diǎn)滴，每6～8 h 快速靜脈點(diǎn)滴1次。(2)利尿劑(如速尿等)一般常規(guī)不用，因?yàn)槔騽┛梢鸹颊唠娊赓|(zhì)紊亂，還需要不斷輸液予以糾正，且降顱壓效果不如20%的甘露醇好。(3)甘油果糖250 ml靜脈點(diǎn)滴或50%葡萄糖60 ml靜脈點(diǎn)滴(非糖尿病患者)，有一定的利尿作用，在兩次靜脈點(diǎn)滴20%甘露醇的中間應(yīng)用。(4)口服降顱壓藥物：醋氮酰胺0.5 g/次，3次/d和(或)地高辛0.25 mg，1次/d。上述口服藥物的降顱壓效果均不如糖皮質(zhì)激素和20%甘露醇。另外，如果使用地高辛，則要注意患者心電圖檢查為正常者方可使用。

3.頑固性高顱壓的治療：TBM患者發(fā)生頑固性高顱壓，其最有效的治療措施為靜脈滴注甘露醇加糖皮質(zhì)激素，或緩慢放出腦液至顱壓正常加椎管內(nèi)注藥，必要時(shí)行腦室內(nèi)或外引流。

可按以下步驟處理：(1)短期糖皮質(zhì)激素加量和椎管內(nèi)注藥。在20%甘露醇125～250 ml快速靜脈點(diǎn)滴，每6～8 h進(jìn)行1次；降顱壓治療無效時(shí)，當(dāng)顱壓>400 mm H2O，可短期加氟美松5～10 mg靜脈點(diǎn)滴，每天1次，連續(xù)5 d。或同時(shí)采取椎管內(nèi)給藥的方法，每次給藥前可緩慢放出CSF直至測終壓顱壓為正常，再緩慢椎管內(nèi)給藥[(INH 0.1 g+氟美松3～5 mg)/次，每周2～3次]，多可以緩解頑固性高顱壓。(2)可使用減少CSF生成的藥物。醋氮酰胺0.5 g/次，3次/d和(或)地高辛0.25 mg，1次/d；口服。使用地高辛?xí)r，要注意其使用的禁忌證。(3)必要時(shí)，可在兩次靜脈點(diǎn)滴甘露醇之間，靜脈點(diǎn)滴甘油果糖250 ml或50%葡萄糖60 ml(非糖尿病患者)，以加強(qiáng)降顱壓效果及防止高顱壓反跳。(4)吸氧。以預(yù)防高顱壓所致的大腦缺氧，防止引起患者腦代謝失調(diào)而產(chǎn)生高顱壓。(5)側(cè)腦室內(nèi)外引流術(shù)。引流分為以下2種方式：①早期急救的高顱壓患者，可行側(cè)腦室穿刺體外置管引流術(shù)，為臨時(shí)置管，待高顱壓病情緩解后拔管。②在對患者進(jìn)行規(guī)范有效治療6個(gè)月以上，病情穩(wěn)定，CSF實(shí)驗(yàn)室檢查細(xì)胞數(shù)和糖正常，但是蛋白仍很高，CSF循環(huán)仍完全不暢，腦室擴(kuò)張明顯，慢性腦積液內(nèi)科治療無效者，則為側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)的適應(yīng)證。③近年來在臨床工作中發(fā)現(xiàn)開展新的腦室內(nèi)人工造瘺術(shù)，可緩解高顱壓。因此，要注意在成年人TBM患者，進(jìn)行側(cè)腦室引流術(shù)的成功率較低，主要因?yàn)镃SF中蛋白較高而易阻塞引流管，并且易繼發(fā)感染。

4.低顱壓綜合征的診斷與處理：發(fā)生低顱壓綜合征時(shí)患者也可有與高顱壓表現(xiàn)一樣的癥狀，即頭痛和嘔吐；可通過腰穿測顱壓而進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)低顱壓后，應(yīng)該立即停止靜脈點(diǎn)滴甘露醇，停止椎管內(nèi)注藥，并且糖皮質(zhì)激素適當(dāng)減量，可緩解低顱壓。

5.頭痛與顱壓不符時(shí)(即有時(shí)頭痛劇烈時(shí)，顱壓并不是很高)的處理：在排除低顱壓綜合征后，要進(jìn)行腦脊液墨汁染色查隱球菌，以明確是否為新型隱球菌性腦膜炎。因?yàn)殡[球菌有嗜神經(jīng)性，有些患者精神癥狀較明顯；另外，TBM與新型隱球菌性腦膜炎、其他腦膜炎在腦脊液常規(guī)和生化檢測結(jié)果上，以及臨床表現(xiàn)上十分相似，應(yīng)注意在治療期間不斷進(jìn)行排查與鑒別。

(三)TBM患者的抗結(jié)核藥物治療方案及相關(guān)問題探討

目前，關(guān)于TBM治療的臨床研究較少，最理想的化療方案尚未取得一致意見。TBM治療絕大多數(shù)是診斷性或試驗(yàn)性抗結(jié)核藥物治療，在懷疑TBM時(shí)，即可啟動(dòng)診斷性抗結(jié)核藥物治療；因?yàn)?，TBM侵犯的是人體的重要部位，治療延誤會(huì)導(dǎo)致患者的死亡率或致殘率增加。但在診斷性或試驗(yàn)性抗結(jié)核藥物治療期間，不能夠放松繼續(xù)排除顱內(nèi)其他類型的疾病，如：新型隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎，以及布魯桿菌病、腦囊蟲、弓形蟲、管圓線蟲病等引起的腦膜炎，還要排查有無耐藥TBM和非結(jié)核分枝桿菌等少見病原菌引起的其他腦膜炎等[14]。

1.初治患者的治療方案：首選一線抗結(jié)核藥物H-R-Z-E-S，INH可給予0.5 g/d～0.6 g/d(即0.5 g/次～0.6 g/次，1次/d)，口服；Sm 0.75～1.0 g 肌內(nèi)注射，1次/d；INH用量較一般肺結(jié)核患者大，強(qiáng)化期可適當(dāng)延長至6個(gè)月或6個(gè)月以上。繼續(xù)期/鞏固期最好用H-R-Z為主的方案。在整個(gè)治療期間，注意定期檢查患者肝腎功能、血尿常規(guī)及血尿酸等情況。Sm因其不良反應(yīng)的限制、原發(fā)耐藥率高和藥物血腦屏障透過率低等不足，且目前有更安全、更有效、血腦屏障透過率較Sm更好的藥物能取代，故Sm已較少在臨床上應(yīng)用。在臨床上采用Lfx替代Sm更常見，因?yàn)長fx不良反應(yīng)低，血腦屏障透過率高于Sm。印度某醫(yī)院研究采用含Lfx的化療方案治療TBM，在INH 0.3 g/d、PZA 1.5 g/d、EMB 0.8 g/d(常規(guī)劑量)加潑尼松(0.04 g/d)和阿司匹林(0.15 g/d)基礎(chǔ)上，一組加Lfx(0.5 g/d)，另一組加RFP(0.45 g/d)，觀察并比較兩組患者治療6個(gè)月后的結(jié)果，顯示：加 Lfx組患者死亡率低于加RFP組(死亡率分別為21.7%和38.3%)[15]。印度尼西亞一項(xiàng)研究報(bào)道，用高劑量靜脈滴注RFP 0.6 g/d較口服標(biāo)準(zhǔn)劑量0.45 g/d的腦脊液濃度提高了3倍，死亡率大幅下降(分別為65%和 35%)[16]。另外一項(xiàng)研究結(jié)果表明，含有較高的治療劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量的RFP或大劑量Mfx在用藥第1個(gè)2周時(shí)患者是安全的，而大劑量靜脈滴注RFP可增加患者的生存效益[17]。從上述3項(xiàng)研究可見，Lfx和Mfx治療TBM是有效的；同時(shí)使用高劑量靜脈滴注RFP(0.6 g/d)優(yōu)于口服標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.45 g/d)，且采用高劑量RFP(0.6 g/d)是安全的，也沒有超出說明書使用劑量范圍。另外，在藥物治療TBM患者時(shí)，對Lfx、諾氟沙星和環(huán)丙沙星相同類藥物的CSF藥物濃度的區(qū)域曲線下面積進(jìn)行比較[16]，提示應(yīng)首選Lfx。有研究者提出，以抗結(jié)核藥物腦脊液藥代動(dòng)力學(xué)檢測結(jié)果選擇藥物是國際上提出TBM治療新策略的基礎(chǔ)，這的確能達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的[18]。但結(jié)合我國現(xiàn)實(shí)情況，結(jié)核病?？漆t(yī)院大部分尚不能開展血藥濃度的監(jiān)測，因此這種治療策略只能是我們今后精準(zhǔn)治療的努力方向。Rizvi等[19]在標(biāo)準(zhǔn)方案中添加氟喹諾酮與不添加氟喹諾酮進(jìn)行比較，顯示沒有明顯降低死亡率。要注意分析該文獻(xiàn)的治療方案、劑量、療程和耐藥背景等情況：(1)要結(jié)合當(dāng)?shù)貙ΨZ酮的耐藥率情況；(2)文獻(xiàn)中INH僅用0.3 g/d的治療方案，劑量偏低；(3)文獻(xiàn)中Lfx采用0.5 g/d，劑量也偏低。另外，印度是結(jié)核病高耐藥國家，治療效果不能單憑某一種藥物來決定。因此，針對一項(xiàng)治療研究的報(bào)道，要全面分析和結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

2.復(fù)治患者的治療方案：首先要篩查患者有無耐藥(包括TBM并發(fā)肺結(jié)核在內(nèi)的痰檢和腦脊液檢查)，經(jīng)快速篩查無耐藥，選藥原則以選一線為主的藥物，至少選夠5種敏感的抗結(jié)核藥物；并且要考慮首選透過血腦屏障好的藥物，如以INH(0.5～0.6 g/d，口服)和PZA(0.5 g/次，3次/d，口服)為主，再選RFP(最好0.6 g/d)、Lfx(0.5～0.6 g/d, 口服)或Mfx(0.4 g/d, 口服)和EMB(0.75 g/d, 口服)等藥。國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道均獲得較為一致的結(jié)論，即采用莫西沙星與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合進(jìn)行化療，對難治性TBM患者在治療上具有更好的療效[20-21]。

3.耐藥TBM患者的治療方案：最好根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥。原則是至少采用5種敏感的抗結(jié)核藥物；同時(shí)要首選那些透過血腦屏障好的藥物。有報(bào)道對耐藥TBM患者進(jìn)行早期強(qiáng)化治療能提高患者的生存率[6]。周晛等[18]也發(fā)現(xiàn)，早期使用含Lzd 的治療方案，可能有望改善患者預(yù)后。

4.關(guān)于療程：目前對TBM的最佳治療方案及療程尚無統(tǒng)一共識(shí)，不同國家和地區(qū)差異較大[9,22-24]；筆者認(rèn)為無論耐藥與否均應(yīng)采取長療程化療方案，療程在18個(gè)月左右為宜。是否停藥要看腦MRI加增強(qiáng)掃描觀察病變的恢復(fù)情況而定；在顯示病變的清晰度上，腦CT平掃和腦CT增強(qiáng)掃描均不如腦MRI加增強(qiáng)掃描。由于腰穿檢查各項(xiàng)指標(biāo)在治療后恢復(fù)較快，因此最終治療效果的評(píng)價(jià)需要進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，觀察顱內(nèi)病變吸收好轉(zhuǎn)情況，確定病變穩(wěn)定后才能夠停藥。國外有回顧性綜合報(bào)道多個(gè)國家有關(guān)TBM患者分為短程化療與長程化療組進(jìn)行比較的研究，隨訪對治療完成后18個(gè)月的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBM患者進(jìn)行短程化療與長程化療的復(fù)發(fā)率相當(dāng)，而長程化療組患者前6個(gè)月的死亡率較高[25]，可能受患者顱內(nèi)病變受累程度等不同的影響，尚沒有得出明確的結(jié)論。

5.TBM患者椎管內(nèi)給藥的指征：以下情況可考慮在全身治療基礎(chǔ)上采取并用椎管內(nèi)給藥。(1)頑固高顱壓，顱壓估計(jì)>400 mm H2O，用20%甘露醇 250 ml/次靜脈滴注，1次/6 h，效果不佳；以及口服藥物效果不佳，患者仍有高顱壓癥狀者。(2)CSF 蛋白定量高達(dá)3 g/L以上者。(3)腦脊髓膜炎，有早期椎管梗塞者。(4)病情較重患者，昏迷者。(5)在抗結(jié)核藥物治療過程中，出現(xiàn)肝功能異常，致使部分藥物停用，治療藥物組合不夠強(qiáng)時(shí)。(6)復(fù)發(fā)、復(fù)治患者病情較重或估計(jì)有耐藥者。

6.TBM患者椎管內(nèi)給藥的方案：一般INH 0.1 g+地塞米松(Dex)3～5 mg，每周2～3次。病情穩(wěn)定后，逐漸減少給藥次數(shù)，直至減完。早年報(bào)道，10例TBM患者采用小劑量Am+氟美松椎管內(nèi)給藥，同時(shí)配合全身化療，結(jié)果療效滿意；作者認(rèn)為鞘內(nèi)注射小劑量Am可作為耐藥或中晚期TBM患者的重要輔助治療；以每周鞘內(nèi)注射2次為宜，10次為一療程，一般可進(jìn)行1～2個(gè)療程[26]。但要注意：Am改變用藥途徑，要申報(bào)，Am常規(guī)劑量可致殘應(yīng)謹(jǐn)慎。我國從20世紀(jì)50年代至今一直在不斷地探索和研究椎管內(nèi)給藥[9,27]，近30年來公認(rèn)是INH 0.1 g+Dex 3～5 mg，每周2～3次，其療效是肯定的，Sm椎管內(nèi)給藥會(huì)導(dǎo)致椎管內(nèi)局部粘連等不良反應(yīng)，已淘汰。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道，行腰椎穿刺術(shù)(簡稱“腰穿”)放CSF 5～10 ml 加等量生理鹽水多次置換并在鞘內(nèi)給藥(INH+Dex)每周2～3次，優(yōu)于非CSF置換和非鞘內(nèi)給藥者[28-29]。我院治療TBM患者高顱壓一般不進(jìn)行常規(guī)置換CSF，主要緩慢放出CSF至顱壓正常再注藥，也可以達(dá)到好的降顱壓的效果。同我院類似的不置換CSF只進(jìn)行椎管內(nèi)注藥者也有報(bào)道[30]。國內(nèi)目前尚沒有系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)、大樣本、多中心的對照研究，因此很難判定最可靠和最優(yōu)的方案。

7.TBM患者椎管內(nèi)給藥的禁忌證(或相對禁忌證)：(1)氨基糖苷類抗生素應(yīng)禁用：如Sm或Am椎管內(nèi)用藥后，輕者可造成局部粘連，重者可損傷脊髓而造成截癱。(2)穿刺部位存在椎旁膿腫者。(3)高顱壓并已發(fā)生腦疝患者(是腰穿的禁忌)。(4)患者對所注射的藥品過敏。(5)腰穿部位存在局部感染。(6)不適合給藥者，包括腦脊液基本正常、單純腦結(jié)核瘤患者。(7)并發(fā)癲癇為患者椎管內(nèi)給藥的相對禁忌證。

8.TBM并發(fā)癲癇患者的治療：注意H、Lfx和Cs可誘發(fā)癲癇，必要時(shí)減量和加抗癲癇藥物。癲癇緩解時(shí)，一般不影響椎管內(nèi)給藥，也不影響全身給藥治療。

臨床上重癥昏迷的不耐藥TBM患者，往往椎管給藥1～2次，患者即可轉(zhuǎn)為神志清楚，此也是與其他腦膜炎進(jìn)行鑒別的要點(diǎn)之一。

9.TBM患者的其他輔助治療：(1)類赫氏反應(yīng)，是發(fā)生結(jié)核病治療過程中暫時(shí)性“惡化”。 據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，TBM患者發(fā)生類赫氏反應(yīng)，即出現(xiàn)病情暫時(shí)性惡化者的比例相對其他部位結(jié)核病變要高[31-32]?；颊吲R床表現(xiàn)為癥狀(頭痛、發(fā)熱等)加重，顱內(nèi)病灶增大。處理：①對癥治療，降顱壓。②糖皮質(zhì)激素可暫時(shí)加量。 ③對患者的治療方案不變，藥物不減！并發(fā)其他微生物感染者必要時(shí)加強(qiáng)相應(yīng)的抗感染治療。④繼續(xù)排除其他疾病和及時(shí)監(jiān)測耐藥問題。(2)據(jù)報(bào)道，阿司匹林可能對TBM患者的輔助治療有作用，它可抑制炎癥和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，相關(guān)研究表明，采用阿司匹林進(jìn)行輔助治療可以減少TBM患者發(fā)生偏癱、卒中和死亡的概率[5]。在國內(nèi)，治療TBM沒有常規(guī)應(yīng)用阿司匹林，因此國內(nèi)沒有對照研究，故目前很難得出阿司匹林對于預(yù)防TBM患者發(fā)生偏癱等的效果是否確切。

四、TBM患者的護(hù)理

TBM患者的護(hù)理同治療一樣重要，護(hù)理是對TBM患者全局治療的一部分。護(hù)理細(xì)節(jié)的每一步都不能少，否則一樣可引起治療的失敗。

1.神志清醒TBM患者的護(hù)理：要做好患者的思想工作，告知患者臥床休息的3個(gè)目的是防止TBM后遺癥的發(fā)生，取得患者主動(dòng)配合對于完善治療很重要。告知并教會(huì)患者如何調(diào)整心態(tài)從而解除思想負(fù)擔(dān)、放松心情、充分休息對TBM的治療和康復(fù)十分有益?；颊吲P床期間每餐飲食均要采用側(cè)臥位，進(jìn)食易消化的軟食，進(jìn)食速度要慢，防止進(jìn)食過快致梗噎而引起誤吸等并發(fā)癥。

2.昏迷TBM患者的護(hù)理：要預(yù)防肌肉萎縮和預(yù)防褥瘡發(fā)生，要定時(shí)幫助患者進(jìn)行被動(dòng)翻身，給予被動(dòng)活動(dòng)四肢和按摩腹部，防止患者肌肉萎縮；并要保證患者的大便通暢，進(jìn)行妥善的口腔護(hù)理，鼻飼患者還要注意防止誤吸入氣管等。給予患者靜脈營養(yǎng)支持時(shí)，每日輸液量不宜過多，注意出入量保持平衡。

3.其他護(hù)理：如TBM并發(fā)糖尿病患者要進(jìn)行糖尿病相關(guān)的護(hù)理，并發(fā)下肢癱瘓或留置導(dǎo)尿管及靜脈插管等的相應(yīng)護(hù)理均應(yīng)做好。

五、在TBM患者治療方面的若干爭議與問題

TBM患者的治療目前還存在較多爭議：(1)臥床與不臥床對腦脊液和腦室擴(kuò)張的影響。筆者認(rèn)為應(yīng)該囑患者絕對臥床休息，但外院或國外也常有不臥床者，是否與TBM的類型不同有關(guān)？(2)TBM患者治愈的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用病原學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)是否治愈較難，那么是采用腦MR增強(qiáng)掃描顯示顱內(nèi)病變的演變情況來評(píng)價(jià)，還是靠腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)或臨床癥狀及體征來評(píng)價(jià)？然而，上述作為評(píng)價(jià)治愈與否的標(biāo)準(zhǔn)并不全面準(zhǔn)確。目前，用哪種方法來評(píng)價(jià)是否治愈還沒有形成共識(shí)。(3)TBM患者進(jìn)行短程化療與長療程化療的效果評(píng)價(jià)。目前，判定短程化療治療成功的指標(biāo)尚未達(dá)成一致意見；判斷是否復(fù)發(fā)以隨訪觀察多長時(shí)間為宜，也值得進(jìn)一步進(jìn)行探討。(4)采用阿司匹林進(jìn)行輔助治療的效果如何？目前，國內(nèi)多不用阿司匹林，是否必須要用？(5)椎管內(nèi)用藥采用哪種抗粘連的藥物比較可靠？(6)預(yù)防腦積液采用哪種方法較為安全有效？(7)TBM并發(fā)HIV感染患者是否能夠使用糖皮質(zhì)激素？如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其適宜的療程如何？(8)新的治療方法的探索。如：治療腦積液和腦室擴(kuò)張的后遺癥，能否采用內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)解決？應(yīng)該是未來研究的一個(gè)重要方向之一。(9)椎管內(nèi)已發(fā)生廣泛粘連而阻塞，腦脊液循環(huán)不暢，能否用腔鏡微創(chuàng)方法打開粘連阻塞，使腦脊液循環(huán)通暢？(10)TBM患者目前化療的基礎(chǔ)是肺結(jié)核的治療方案，是否為最理想的治療方案？隨著新的抗結(jié)核藥物的應(yīng)用，能否把血腦屏障透過率最好的抗結(jié)核藥物給患者集中使用，使患者致殘率和死亡率降低？有待于今后結(jié)合藥物代謝動(dòng)力學(xué)繼續(xù)進(jìn)行深入的研究。

要解決上述問題，需要進(jìn)行大樣本多中心的研究，對不同抗結(jié)核治療方案進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。為此，高質(zhì)量的大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證是必不可少的。解決以上問題還需要走很長的路，但是只要我們堅(jiān)持不懈地努力探索，就一定會(huì)不斷取得可喜的進(jìn)展！