孫昌泉　趙勇　周義彬　薛曉姣

【摘要】目的探究雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年血脂異常的療效。方法共納入上海市金山區(qū)眾仁老年護(hù)理醫(yī)院診治的血脂異常患者104例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，兩組均為52例。對照組患者給予瑞舒伐他汀治療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療。兩組患者治療時(shí)間均為8周。比較兩組患者治療前后血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血脂指標(biāo)。觀察兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療8周后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著低于治療前（觀察組：t=9.21，4.01，3.33;對照組t=8.07，7.58，9.12;P<0.05），HDL-C水平顯著高于治療前（t=9.01，8.90;P<0.05），而觀察組患者TC、TGLDL-C水平均顯著低于對照組（t=9.25，9.02，8.90，P<0.05），HDL-C水平顯著高于對照組（t=9.76，P<0.05）。觀察組總有效率（96.08%）較對照組（78.85%）高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.28，P=0.02）;兩組雙歧桿菌和乳酸桿菌、糞腸球菌數(shù)量較前明顯上升（觀察組：t=2.64，7.58;對照組：t=2.30，2.02;P<0.05），大腸埃希菌數(shù)量明顯下降（觀察組：t=2.43;對照組t=1.71;P<0.05），且觀察組變化幅度比對照組更明顯（t=2.26，2.87，2.26;P<0.05）。兩組不良反應(yīng)情況的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血脂異常的療效顯著，同時(shí)可減少相關(guān)副作用。

【關(guān)鍵詞】雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊;瑞舒伐他汀;血脂異常;腸道菌群;療效

中圖分類號(hào)：R

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-816X（2019）06-0564-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.026

血脂異常主要表現(xiàn)為血清中總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein choles-terol，HDL-C）水平降低的脂代謝紊亂【1】。近年來，由于生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，血脂異常患病率顯著升高【2】。研究表明，血脂異常是引發(fā)心血管疾病的主.要易感因素【3】。故有效調(diào)節(jié)血脂對心腦血管疾病的發(fā)生有重要意義。他汀類藥物治療血脂異常的療效顯著，可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生【4】。有研究表明，腸道菌群與代謝性疾病有密切關(guān)系，其可通過影響體脂肪含量、炎癥反應(yīng)、短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物對機(jī)體脂代謝造成一定影響【5】。本研究通過將雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊與瑞舒伐他汀聯(lián)合治療血脂異常，探究其降血脂療效及對患者腸道菌群的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年4月至2018年2月經(jīng)上海市金山區(qū)眾仁老年護(hù)理醫(yī)院診治的血脂異?；颊?04例，均符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》【6】中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：TC≥5.2mmol/L;LDL-C≥3.12mmol/L;TG≥1.7mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、甲狀腺功能減退、糖尿病、肝腎功能異常、急性腦血管疾病者;妊娠或哺乳期女性;合并腸道疾病;治療期間接受其他調(diào)節(jié)血脂藥物治療;參與本次研究前使用過類似藥物治療，導(dǎo)致無法判定療效者;繼發(fā)性血脂異常;對研究中所使用藥物過敏者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對照組各52例。其中觀察組男26例，女26例，年齡65～78歲，平均（69.47±11.56）歲，病程7～68個(gè)月，平均病程（4.89±1.87）年，體質(zhì)量指數(shù)（25.76±2.85）kg/m2;對照組男28例，女24例，年齡63～.81歲，平均（69.52±11.59）歲，病程9～69個(gè)月，平均（4.90±1.89）年，體質(zhì)量指數(shù)（25.74±2.86）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法：對照組患者給予瑞舒伐他汀鈣片（購于浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080403，規(guī)格：10mg）口服治療，10mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（購于上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：S10950032，規(guī)格：0.21g）口服治療，0.63g/次，2次/d。兩組患者治療時(shí)間均為8周。

1.2.1 觀察指標(biāo)：所有患者于治療前后晨起空腹抽取靜脈血5mL，采用東芝-120全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanineaminotransferase，ALT）。觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括神經(jīng)系統(tǒng)異常（神經(jīng)內(nèi)分泌異常和功能障礙，主要表現(xiàn)為思維遲鈍、記憶力下降、情緒低落生活被動(dòng)等，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致精神抑郁癥;周圍神經(jīng)異常比較罕見，主要表現(xiàn)為四肢輕觸痛、肢端麻木等【7】）、肌痛、皮疹、無力、口干、胃腸道癥狀（惡心、腹痛腹脹、嘔吐、食欲下降等【7】）和肝功能異常（用藥后由藥物引起的ALT短暫升高）腎功能異?！居每辔端岱z測血漿肌酐，Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率（CCr）】等。

1.2.2 腸道菌群檢測：于治療前1天及治療8周后檢測患者的腸道菌群指標(biāo)。（1）采樣：將無菌條件下獲得的新鮮糞便（約5g）迅速置入?yún)捬豕迌?nèi)送檢;（2）培養(yǎng)基：酵母菌和腸球菌屬于需氧型細(xì)菌，使用SB和EC培養(yǎng)基;（3）檢測方法：采用日本光岡法檢測，并應(yīng)用細(xì)菌三級鑒定法將細(xì)菌鑒定到屬的水平，379C培養(yǎng)72h后，計(jì)算菌群數(shù)量（CFU/g），菌落數(shù)據(jù)結(jié)果以對數(shù)方式表示。

1.2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)【6】：臨床將療效分為顯效、有效、無效。顯效：TC值降低>20%，TG值降低>40%，LDL-C值降低>20%，HDL-C值升高.>0.26mmol/L，達(dá)到以上任意一項(xiàng);有效：10%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確性檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，等級資料用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂比較：治療后，觀察組患者的TC、TG、LDLC水平均低于對照組，而HDL-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較：觀察組患者總有效率較對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量變化：治療8周后，兩組患者腸道雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量較治療前明顯_上升，大腸埃希菌數(shù)量較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者腸道菌群變化幅度較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較：兩組不良反應(yīng)情況的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

血脂異常作為一種全身性脂代謝紊亂疾病，可由多個(gè)遺傳基因缺陷、進(jìn)食過量、飲食飽和脂肪酸過高、吸煙、運(yùn)動(dòng)量少、肥胖、某些藥物等引起，是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生、發(fā)展的必要因素【8】。他汀類藥物可通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，抑制人體TC生物合成，從而發(fā)揮其降血脂作用。除此之外，他汀類藥物可抑制炎性反應(yīng)，減輕血管重塑及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等，可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，在臨床中廣泛使用【9】。

瑞舒伐他汀屬于化學(xué)全合成的第3代他汀類藥物，是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑，具有藥效強(qiáng)、肝臟選擇性好和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)【10】。但是血脂異常發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜提示單用他汀類藥物治療血脂異常并不能完全控制住血脂水平。研究表明，腸道菌群在腸道內(nèi)不僅起著生物屏障作用，還可參與人體代謝、免疫等多種功能性調(diào)節(jié)，腸道菌群失調(diào)可能通過促進(jìn)膽固醇的蓄積、炎癥因子的釋放從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化;也可引起腸道內(nèi)乃至全身的慢性低水平炎癥反應(yīng)而致脂肪過度積累引起肥胖，而這些都是心血管病的危險(xiǎn)因素【11】。在第九次全國中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌代謝病學(xué)術(shù)大會(huì)上已明確，膽固醇來源、去路都與腸道相關(guān)：外源性食物中的膽固醇約40%由小腸吸收;內(nèi)源性膽固醇在肝和小腸合成，在合成過程中受HMC-COA還原酶催化，并構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醉激素、維生素D、膽酸鹽，儲(chǔ)存于組織;未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出：排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。TG的來源也與腸道相關(guān)：外源性TG從腸道吸收，內(nèi)源性TG主要由小腸和肝合成【1】。所以用益生菌治療血脂異常的療效值得臨床研究。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊作為一種新型微生態(tài)制劑，主要由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌濃縮組成，其中雙歧桿菌、乳桿菌等可產(chǎn)生結(jié)合膽汁酸水解酶，從而促進(jìn)肝臟利用膽固醇合成膽汁酸，達(dá)到降脂作用【12】。LDL-C是血漿中膽固醇含量最為豐富的一種蛋白質(zhì)，主要負(fù)責(zé)將膽固醇運(yùn)送至周圍組織，其水平的升高是心血管疾病重要誘發(fā)因素;HDL-C可提供載脂蛋白c和膽固醇脂，激活脂蛋白酶，減輕血脂異常的所致的動(dòng)脈粥樣硬化，具有穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的作用【13】。本研究通過采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊與瑞舒伐他汀聯(lián)合治療血脂異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者TCTG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，且觀察組患者總有效率顯著高于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀可更有效調(diào)節(jié)患者血脂水平。這與朱玲軍等【14】的研究結(jié)果一致，他們認(rèn)為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療血脂異常的機(jī)制可能與糾正腸道菌群失調(diào)，阻礙致病菌的粘附定植，加快膽固醇轉(zhuǎn)化等產(chǎn)生協(xié)同調(diào)脂效應(yīng)有關(guān)。有研究表明，益生菌降低血脂的機(jī)制可能與其可產(chǎn)生膽鹽水解酶并促進(jìn)膽汁酸排泄有關(guān)【15】。血脂異常時(shí)，腸道微生態(tài)菌群賴以生存的環(huán)境發(fā)生變化，從而影響某些微生物的生長繁殖和代謝，導(dǎo)致其數(shù)量明顯減少，腸桿菌的數(shù)量則相對增多【16】。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者腸道雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量較治療前明顯_上升，大腸埃希菌數(shù)量較治療前明顯下降，且觀察組患者腸道菌群變化幅度較對照組更明顯，提示兩種治療方案均可調(diào)節(jié)腸道菌群分布，而雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀可更有效調(diào)整腸道菌群，改善胃腸功能更明顯。本研究結(jié)果表.明，兩組不良反應(yīng)情況的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這亦說明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀較為安全，未發(fā)生明顯肝功能損傷等調(diào)脂藥物引起的重要不良反應(yīng)。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血脂異常療效顯著，可有效改善患者血脂水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況低。但本研究為單中心研究，存在樣本量小、觀察時(shí)間短等不足，臨床可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

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（收稿日期：2019-1-18）