趙小琳

（德陽市人民醫(yī)院，四川 德陽 618000）

0 引言

頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成產(chǎn)生殺菌作用。舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單獨應(yīng)用時對奈瑟菌和不動桿菌有抗菌活性，對青霉素耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶有不可逆的抑制作用，可保護(hù)頭孢哌酮免受β-內(nèi)酰胺酶水解，二者聯(lián)用時具有明顯的協(xié)同作用[1]。頭孢哌酮/舒巴坦抗菌譜廣，在體外對革蘭陽性需氧菌（如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌等）、革蘭陰性需氧菌（如大腸埃希菌、克雷伯桿菌、腸桿菌等）、厭氧菌（如革蘭陰性桿菌、革蘭陽性和革蘭陰性球菌等）均有較好活性，因此臨床上廣泛用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎等腹腔內(nèi)感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚和軟組織感染等。隨著臨床使用增多，不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集的關(guān)于臨床不良反應(yīng)（adverse reaction, ADR）也隨之增多。故對我院不良反應(yīng)監(jiān)測中心2018 年全年收集的頭孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbtam, CPZ/SB）的不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析，以求為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集的關(guān)于頭孢哌酮/舒巴坦的29 例不良反應(yīng)病例為調(diào)查研究資料，按照中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，對患者一般資料、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及構(gòu)成、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸、不良反應(yīng)對原患疾病的影響等情況進(jìn)行分類統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在29 例頭孢哌酮/舒巴坦所致的不良反應(yīng)病例中，男性患者16 例（55.17%），女性患者13 例（44.83%），性別分布無明顯差異?；颊咦钚∧挲g21 歲，最大年齡103 歲，平均年齡59.35±20.81 歲。發(fā)生不良反應(yīng)、的患者年齡分布總體符合正態(tài)分布特點，其中60-80 歲年齡段的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，占總體比例的41.40%，發(fā)生率居第二位的年齡段為41-60 歲，發(fā)生率為27.59%。詳細(xì)情況見表1。

表1 患者一般資料

2.2 患者用藥劑量

患者的給藥途徑均為靜脈滴注，給藥劑量為各大疾病診療指南推薦的常規(guī)使用量，舒巴坦每日最大劑量均不超過4g。

2.3 既往用藥過敏史、皮試情況及原患疾病

既往青霉素過敏史患者2 例（6.90%），氨茶堿過敏史患者1 例（3.45%），無食物、藥物過敏史患者20 例（68.97%），過敏史不詳?shù)幕颊? 例（20.69%）。

納入統(tǒng)計的29 例患者中，未行頭孢哌酮/舒巴坦皮試的患者5 例（17.24%），皮試陰性患者24 例（82.76%）。

2.4 原患疾病情況統(tǒng)計

納入29 例中，呼吸系統(tǒng)感染的患者共計19 例（65.52%，包括肺部感染、大葉性肺炎、吸入性肺炎、支氣管擴(kuò)張伴感染等），泌尿系統(tǒng)感染的患者2 例（6.90%，包括盆腔炎、尿路感染），腹腔感染患者2 例（6.90%，如腹膜炎等），其他類感染（20.69%，如鼻竇炎等）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時間

患者使用頭孢哌酮/舒巴坦發(fā)生不良反應(yīng)的時間存在差異，共有7 例（24.14%）不良反應(yīng)發(fā)生在藥物靜脈輸注過程中，22 例（75.86%）不良反應(yīng)發(fā)生在藥物輸注完成后。輸注中發(fā)生的不良反應(yīng)類型主要為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐等）和過敏樣反應(yīng)（如心慌、氣促、寒戰(zhàn)）、心血管系統(tǒng)反應(yīng)（血壓升高等）。輸注完成后的不良反應(yīng)類型主要為皮疹、瘙癢等。

2.6 不良反應(yīng)的表現(xiàn)及構(gòu)成

頭孢哌酮/舒巴坦所致不良反應(yīng)中，排名第1位的是皮膚及其附件損害，共計20 例次（57.14%），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、潮紅、瘀斑。其中最為嚴(yán)重表現(xiàn)為膿皰性皮疹，后經(jīng)藥物治療情況好轉(zhuǎn)。排名2、3 位的不良反應(yīng)為過敏樣反應(yīng)（5 例次，17.24%）和胃腸系統(tǒng)反應(yīng)（5 例次，17.24%），過敏樣反應(yīng)的表現(xiàn)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心悸。詳細(xì)情況見表2。

2.7 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸

頭孢哌酮/舒巴坦所致的29 例不良反應(yīng)中，共有5 例（17.24%）治愈，23 例（79.31%）好轉(zhuǎn)，因患者出院情況不詳1 例（3.45%）。其中出現(xiàn)躁狂和語言障礙不良反應(yīng)的患者停藥經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會診治療后好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)躁狂和語言障礙的情況。ADR 轉(zhuǎn)歸情況不詳?shù)幕颊咧饕憩F(xiàn)為四肢過敏性紫癜伴散發(fā)皮疹，因患者強(qiáng)烈要求出院最終轉(zhuǎn)歸不詳。

表2 頭孢哌酮舒巴坦所致不良反應(yīng)表現(xiàn)及構(gòu)成

表3 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸

2.8 不良反應(yīng)對原患疾病的影響

發(fā)生不良反應(yīng)的29 例患者中，24 例（82.76%）患者停用該藥或停用所有懷疑藥品后即好轉(zhuǎn)或痊愈，部分患者使用抗過敏藥物或治療性藥物后也能好轉(zhuǎn)，對原患疾病疾病影響不顯著。其中5 例（17.24%）患者因不良反應(yīng)發(fā)生導(dǎo)致病程延長，住院時間增加。見表4。

表4 不良反應(yīng)對原患疾病的影響

3 討論

頭孢哌酮/舒巴坦為三代頭孢菌和β-內(nèi)酰胺酶的復(fù)合制劑，聯(lián)合使用時可以防止頭孢菌素被β-內(nèi)酰胺酶水解，增加了頭孢哌酮對于β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。其抗菌譜廣，適用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內(nèi)感染、敗血癥、腦膜炎、骨骼及關(guān)節(jié)感染等。

3.1 不良反應(yīng)類型

頭孢哌酮/舒巴坦已知的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（輕度腹瀉、惡心、嘔吐等）、過敏樣反應(yīng)（皮疹、藥物熱、蕁麻疹等）、血液系統(tǒng)反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、低凝血酶原血癥等）、肝臟功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素增高、尿素及肌酐升高等）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、靜脈炎等。本研究中除已知不良反應(yīng)外，還可見新的不良反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)引起重視。

3.1.1 皮膚及其附件損害

本研究的29 例不良反應(yīng)病例中，皮膚及其附件發(fā)生損害的不良反應(yīng)居首位，其中以皮疹、瘙癢居多，與說明書中記載一致。該類不良反應(yīng)基本發(fā)生在藥物輸注完成后，患者對于該類不良反應(yīng)多能忍受。皮疹及瘙癢在停藥后或使用抗敏藥物后均能緩解，對于原患疾病影響不明顯。其中1 例患者表現(xiàn)為四肢出現(xiàn)過敏性紫癜樣表現(xiàn)，瘀斑高出皮面，壓之不退，在使用維生素C 注射液、葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注后有所緩解。但該例患者因要求出院，后轉(zhuǎn)歸不詳。過敏性紫癜發(fā)生可能與頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中的N-甲基硫代四唑（MTT）基團(tuán)相關(guān)，該基團(tuán)可消耗體內(nèi)的維生素K，影響凝血因子合成，并且頭孢哌酮通過肝腸循環(huán)排泄在胃腸道，對胃腸道正常菌群有抑制作用，影響維生素K 生物合成[3]。過敏性紫癜最常見表現(xiàn)為皮膚瘀斑，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀（如腹痛、腹瀉、便血甚至胃腸道出血）和泌尿系統(tǒng)癥狀（如血尿、蛋白尿）和關(guān)節(jié)積液等癥狀[4]。因此出現(xiàn)過敏性紫癜的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)及時醫(yī)治，避免出現(xiàn)消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等癥狀。

3.1.2 過敏樣反應(yīng)

本研究中的過敏樣反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心悸等情況，共計5 個例次。該類不良反應(yīng)多發(fā)生在藥物輸注過程中，處置主要為立即停止輸液藥物，并更換輸液通路，嚴(yán)重的過敏樣反應(yīng)醫(yī)師及時推注腎上腺素和地塞米松，避免患者出現(xiàn)血壓降低等休克情況。該類不良反應(yīng)多為速發(fā)型，對于老年患者或過敏體質(zhì)患者若發(fā)現(xiàn)不及時，或未及時搶救，可能出現(xiàn)危及生命安全的情況。因此用藥期間密切監(jiān)測患者的情況，及時有效處置對于保障患者用藥安全極其重要。

3.1.3 胃腸道系統(tǒng)損害

本研究發(fā)現(xiàn)胃腸道系統(tǒng)損害占頭孢哌酮/舒巴坦所致不良反應(yīng)例次總數(shù)的14.29%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、脹氣和腹瀉。惡心、嘔吐等反應(yīng)主要發(fā)生在藥物輸注過程中，嘔吐物主要為胃內(nèi)容物，停止輸液后給予患者止吐護(hù)胃的處理后，胃腸道反應(yīng)基本可得到改善。發(fā)生該類不良反應(yīng)的患者最終情況都好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)加重。

3.1.4 神經(jīng)系統(tǒng)損害

本研究中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)多為頭痛，嚴(yán)重的1 例患者出現(xiàn)了躁狂和語言障礙的情況。該例患者因肺部感染入院治療使用頭孢哌酮/舒巴坦，既往并無精神病史和家族遺傳史，不良反應(yīng)時間在用藥后第4 天。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科、心身醫(yī)學(xué)科、感染科等科室會診后，停用頭孢哌酮/舒巴坦，并予阿普唑侖0.2mg po qn、奧氮平2.5mg po qn 治療，經(jīng)治療4 天未再出現(xiàn)躁狂和語言障礙的情況。既往未見頭孢哌酮/舒巴坦導(dǎo)致躁狂、語言障礙的不良反應(yīng)報道。有文獻(xiàn)報道頭孢類抗菌藥物引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與腎功能密切相關(guān)[5-8]。腎功能不全的患者發(fā)生頭孢菌素腦病的原因包括：（1）腎功能不全的患者內(nèi)生肌酐清除率降低，藥物排泄減少易導(dǎo)致蓄積中毒；（2）腎功能不全的患者腎小球濾過率偏高，白蛋白易通過腎小球濾出，因此血漿蛋白水平降低，游離藥物濃度偏高；（3）急性腎功能不全時血腦屏障的完整性被破壞，藥物通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液的機(jī)率增大；（4）個體差異導(dǎo)致的藥物敏感性偏高。該例患者為84 歲高齡患者，本身可能存在腎功能不全的問題，而頭孢哌酮/舒巴坦本身主要經(jīng)過腎排泄。藥代動力學(xué)研究表明，所給劑量的約25%頭孢哌酮和84%舒巴坦都隨尿排泄，余下的頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄[9]。因此對于高齡老年患者在用藥前進(jìn)行腎功監(jiān)測并合理調(diào)整藥物劑量和頻次，可以避免該類不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1.5 心血管系統(tǒng)損害

本研究中有1 例血壓升高的不良反應(yīng)。該例患者在輸注頭孢哌酮/舒巴坦的過程中突然出現(xiàn)面部、四肢潮紅，伴有嘔吐，查體心率118 次/分，血壓116/51mmHg。醫(yī)師立即停止輸液，給予酒石酸美托洛爾25mg 口服，復(fù)測心率74 次/分，血壓142/68mmHg。因患者嘔吐頻繁后給予甲氧氯普胺10mg 肌肉注射止吐。該例不良反應(yīng)發(fā)生在患者用藥4 天以后，因此醫(yī)師懷疑與藥物靜脈滴注的速率相關(guān)，后減慢藥物滴速未再發(fā)生不良反應(yīng)。因此為避免頭孢哌酮/舒巴坦導(dǎo)致的心血管不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)節(jié)藥物的滴速，不宜過快。

3.1.6 其他不良反應(yīng)

其他不良反應(yīng)還包括頭孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能異常和關(guān)節(jié)疼痛，可能與頭孢哌酮影響維生素K 合成及代謝相關(guān)。

3.2 不良反應(yīng)的防治

3.2.1 重視患者的過敏史

盡管納入研究的患者既往出現(xiàn)過敏反應(yīng)比例較低（10.34%），但仔細(xì)詢問患者的過敏史，尤其是青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)，有助于提高醫(yī)師、護(hù)士在給藥期間的警惕性，避免因為主觀原因而延誤搶救。因此用藥前仔細(xì)詢問患者的食物、藥物過敏史，對于保障患者安全用藥必不可少。

3.2.2 重視特殊人群生理代謝特點

老年人、嬰兒、孕婦都具有特殊的生理代謝特點，因此在用藥前積極評估患者的病情，選擇適宜的藥物，制定合理的給藥方案對于避免不良反應(yīng)的發(fā)生有重要作用。尤其是老年患者，肝腎功能都存在降低的情況更要謹(jǐn)慎用藥。

3.2.3 加強(qiáng)抗菌藥物的合理使用及不良反應(yīng)監(jiān)測

抗菌藥物合理使用是保障用藥安全的前提。研究表明，抗菌藥物靜脈滴注會大大增加ADR 發(fā)生風(fēng)險[10]。因此臨床治療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵照“可口服就一定避免靜脈給藥”的原則，住院患者的抗感染治療也應(yīng)當(dāng)遵循降階原則，在感染控制的情況下積極選擇口服，完成整個治療療程。

3.2.4 增強(qiáng)患者安全用藥意識

加強(qiáng)患者用藥宣教，特別是有飲酒史的患者應(yīng)當(dāng)告訴其使用藥物期間最好禁酒，同時避免服用含有酒精的飲料或食物，以免酒精與藥物相互作用而導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)[11]。

3.2.5 積極救治患者

患者用藥期間如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，醫(yī)師、藥事、護(hù)士應(yīng)當(dāng)積極尋找原因，及時停用可疑藥物，并對患者實施積極搶救，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)危害患者生命安全。

綜上所述，頭孢哌酮/舒巴坦作為三代頭孢含酶抑制劑類抗生素，因其對革蘭氏陽菌和革蘭氏陰性菌的良好抗菌作用，在臨床上被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染等。隨著臨床使用增多，患者用藥發(fā)生不良反應(yīng)也在增加，規(guī)范抗菌藥物合理使用、重視患者的過敏史和生理特點、加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測、增強(qiáng)患者安全意識對于減少ADR 發(fā)生風(fēng)險，保障患者用藥安全非常重要，醫(yī)師、藥事、護(hù)士都應(yīng)當(dāng)時刻謹(jǐn)記在心。