鄭易林 ，謝瓊 ，肖立 ，李秋 ，徐麗麗 ，邵黎明 ， ，

（1. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 201203；2. 上海市藥物研發(fā)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203；3. 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，為癡呆的一個(gè)亞型，約占所有癡呆的60% ～ 70%[1]。AD患病人數(shù)眾多，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2017年發(fā)布的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4 700萬(wàn)癡呆患者，每年新增病例990萬(wàn)?！读~刀》（The Lancet）2010年報(bào)道的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)癡呆患者人數(shù)約有919萬(wàn)，居世界首位[2]；《2015年世界阿爾茨海默病報(bào)告》預(yù)估，至2030年我國(guó)癡呆患者將增至1 600萬(wàn)[3]。AD給患者、家庭、社會(huì)和醫(yī)療帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，2015年全球用于AD患者治療總費(fèi)用高達(dá)8 180億美元[1]，但目前尚缺乏有效的治療手段和藥物。

AD的發(fā)病機(jī)制不明，呈現(xiàn)多種病理特征[4]，包括β-淀粉樣蛋白（amyloid-β protein，Aβ）聚集生成老年斑（senile plaque，SP），Tau蛋白高度磷酸化聚集生成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT），膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少、Ca2+失衡、氧化應(yīng)激、線粒體功能損傷及神經(jīng)炎性反應(yīng)，以致出現(xiàn)突觸神經(jīng)病變、認(rèn)知障礙，并伴隨情緒問(wèn)題等。現(xiàn)用于AD臨床治療的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制劑多奈哌齊（donepezil，1）、利斯的明（rivastigmine，2）、加蘭他敏（galanthamine，3）、石杉?jí)A甲（huperzine A，4），N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl D-Aspartate，NMDA）受體拮抗劑美金剛（memantine，5）以及Ca2+通道抑制劑尼莫地平（nimodipine，6）、氧化還原酶抑制劑艾地苯醌（idebenone，7）僅能在一定程度上緩解癥狀，而無(wú)法阻止AD疾病進(jìn)程。

目前，抗AD藥物研發(fā)面臨著巨大困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002—2012年全球抗AD藥物研發(fā)成功率僅為0.4%[5]；截至2018年4月底，科睿唯安CortellisTM數(shù)據(jù)庫(kù)[6]調(diào)研結(jié)果顯示：研發(fā)終止的抗AD藥物超過(guò)1 000個(gè)。盡管如此，全球制藥企業(yè)和科研人員仍在為抗AD藥物的研發(fā)不懈努力，抗AD藥物的研發(fā)進(jìn)展也備受各界關(guān)注。據(jù)CortellisTM數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有197個(gè)抗AD藥物處于臨床研究階段，其中小分子占69%，生物藥主要集中在基于Aβ和Tau蛋白等機(jī)制開發(fā)的藥物。Ⅲ期臨床在研抗AD藥物27個(gè)（其中小分子藥物17個(gè)），多集中于減少腦內(nèi)Aβ含量等機(jī)制，包括抑制Aβ單體、寡聚體或沉淀生成，增加Aβ清除，此外還有作用于Tau蛋白、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體等靶點(diǎn)。Ⅱ期臨床在研抗AD藥物有88個(gè)（小分子藥物62個(gè)）、Ⅰ期臨床在研抗AD藥物有82個(gè)（小分子藥物56個(gè)），Ⅱ期和Ⅰ期臨床抗AD藥物的作用方式相對(duì)增加。

本文根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制，包括減少Aβ、平衡Tau蛋白、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、平衡Ca2+水平、抗氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖代謝和激素水平等，對(duì)目前抗AD小分子藥物臨床研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物

Aβ 是 由 β-分 泌酶（β-secretase，BACE） 和 γ-分泌酶（γ-secretase）切割淀粉樣前體蛋白（amyloid-β protein precursor，APP）得到的一個(gè)肽段。Aβ聚集生成的斑塊和可溶性單體可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，造成神經(jīng)元功能失調(diào)而死亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，此即為蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)[7]。蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)是20多年來(lái)抗AD藥物研發(fā)的主要支撐理論之一，然而多個(gè)減少腦內(nèi)Aβ藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗對(duì)該假說(shuō)帶來(lái)極大沖擊。繼2016年11月，禮來(lái)公司的用于清除可溶性Aβ的單抗藥物solanezumab研發(fā)失敗之后[8]，2017年2月，默克公司的BACE抑制劑verubecestat（8）也宣告無(wú)效[9]，與此前禮來(lái)公司的γ-分泌酶抑制劑司馬西特（semagacestat）、Myriad Genetics公司的γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑tarenflurbil、輝瑞及強(qiáng)生公司的Aβ斑塊單抗bapineuzumab等一樣，這些藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)均顯示無(wú)法有效改善AD患者認(rèn)知功能。OPKO Health公司的Aβ聚集體生成抑制劑ELND-005（9）[10]、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）的Aβ寡聚體清除增強(qiáng)劑bexarotene（10）[11]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示與對(duì)照組無(wú)明顯區(qū)別。究竟作用于Aβ是否是一個(gè)可行的藥物治療途徑值得深思。

1.1 β-淀粉樣蛋白生成抑制劑

BACE是Aβ產(chǎn)生的一個(gè)關(guān)鍵酶，其抑制劑是多年來(lái)抗AD藥物研發(fā)的一個(gè)主要方向。默克公司于2017年初終止了其BACE-1抑制劑verubecestat對(duì)輕中度AD患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)在1 958名患者中開展，持續(xù)78周，共12和40 mg 2個(gè)劑量組。2018年披露的臨床數(shù)據(jù)顯示，盡管verubecestat可減少腦內(nèi)Aβ含量，但與對(duì)照組相比，verubecestat 2個(gè)劑量組的AD評(píng)定量表-認(rèn)知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog）及AD協(xié)作研究-日常生活能力量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale，ADCS-ADLS）得分均無(wú)顯著差異，無(wú)法減緩疾病進(jìn)展，且高劑量組出現(xiàn)如皮膚疾病、發(fā)色改變等較多不良反應(yīng)[12]。Verubecestat對(duì)輕度AD患者或潛在患病人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)經(jīng)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（external Data Monitoring Committee，eDMC）評(píng)估其總體收益及風(fēng)險(xiǎn)后也于2018年2月被終止[13]。楊森的JNJ-54861911（結(jié)構(gòu)未披露）以及諾華與安進(jìn)共同開發(fā)的CNP-520（結(jié)構(gòu)未披露），受試者為無(wú)癥狀但淀粉樣檢查呈陽(yáng)性或具有載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）純合子的AD潛在患者，作為預(yù)防性用藥均于2015年進(jìn)入Ⅲ期臨床，現(xiàn)仍處于在研中[14-15]。

1.2 β-淀粉樣蛋白寡聚體清除增強(qiáng)劑

尼伐地平（nilvadipine，ARC-029，11）是一個(gè)二氫吡啶類Ca2+拮抗劑，用于高血壓治療。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，尼伐地平可減少小鼠腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生及蓄積，并可在不影響血流狀態(tài)下減緩具有輕度認(rèn)知損傷的高血壓患者的認(rèn)知衰退功能。由Archer公司開展的尼伐地平對(duì)輕中度認(rèn)知損傷患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果仍有待進(jìn)一步公布。尼伐地平的衍生物ARC-031自2008年一直處于Ⅰ期臨床。甘露寡糖二酸(GV-971，結(jié)構(gòu)未披露) 是中科院上海藥物所與上海綠谷制藥通過(guò)篩選獲得的國(guó)際首個(gè)靶向Aβ的寡糖分子，用于輕度AD患者治療。Ⅱ期臨床研究表明：GV-971 安全性好，且能明顯改善輕中度AD患者認(rèn)知功能障礙[16]。綠谷制藥2018年7月宣布，GV-971的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已順利完成，且結(jié)果顯示GV-971在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)上達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義[17]。

2 以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物

Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白，主要存在于軸突中，起穩(wěn)定微管的作用。高度磷酸化的Tau蛋白從微管蛋白上脫離，在胞體中以雙螺旋纖維及直纖維形式形成聚集體NFT，破壞細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性，影響軸突生長(zhǎng)、囊泡和細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)以及神經(jīng)傳導(dǎo)等細(xì)胞功能[18]。

2.1 激酶抑制劑

當(dāng)Tau激酶和磷酸酶的平衡被打破后，Tau蛋白高度磷酸化并異常聚集[19]。其中，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）可磷酸化位點(diǎn)最多，并能導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，還可影響膽堿酯酶活性，是Tau蛋白磷酸化激酶中較具研究潛力的一個(gè)。

PKC可直接或間接抑制GSK3β。Blanchette Rockefeller神經(jīng)科學(xué)研究所及Neurotrope BioScience公司共同研發(fā)的bryostatin-1（12）是一種PKC激動(dòng)劑，在輕中度AD患者中進(jìn)行的Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其安全耐受，可明顯提高總PKC水平，AD患者使用3 h后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental Status Examination，MMSE）評(píng)分相比對(duì)照組顯著提高[20]。p38是一種促分裂素原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK），可磷酸化tau蛋白、GSK3β，并參與炎性反應(yīng)。一項(xiàng)由16名早期AD患者參與的為期12周的Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，p38抑制劑neflamapimod（VX-745，13）能顯著提高情景記憶和學(xué)習(xí)能力[21]。該抑制劑概念驗(yàn)證性Ⅱb期臨床試驗(yàn)（REVERSE-SD）于2017年12月啟動(dòng)，用于評(píng)價(jià)neflamapimod逆轉(zhuǎn)突觸功能障礙提高情景記憶能力[22]。

另外，作用于多種酪氨酸激酶的抑制劑masitinib正處于Ⅲ期臨床研究階段，用于評(píng)價(jià)其在輕中度AD患者治療中的安全性及療效；nilotinib、saracatinib正處于AD治療的Ⅱ期臨床研究中。

2.2 磷酸酶激動(dòng)劑

蛋白磷酸酶2A（protein phosphatases 2A，PP2A）為調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的主要磷酸酶，研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦內(nèi)PP2A活性明顯減低，且與Tau蛋白磷酸化程度呈負(fù)相關(guān)[23]。由Velacor Therapeutics公司研發(fā)的VEL015（14）是PP2A的激動(dòng)劑，一項(xiàng)由36名輕中度AD患者參與的Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示其安全耐受，盡管VEL015試驗(yàn)組的認(rèn)知水平與對(duì)照組無(wú)明顯差異，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）顯示VEL015試驗(yàn)組腦部退化相對(duì)較少[24]，目前Velacor處于Ⅱ期臨床研究階段。

2.3 Tau蛋白聚集抑制劑

亞甲藍(lán)是首個(gè)Tau蛋白聚集抑制劑（Tau aggregation inhibitor，TAI），可促進(jìn)Tau蛋白寡聚體水解清除[25]。盡管在321例輕中度AD患者中開展的為期12個(gè)月的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中亞甲藍(lán)可減緩疾病進(jìn)展并具預(yù)防作用，但提高其劑量后卻幾乎沒(méi)有療效[26]。亞甲藍(lán)第2代類似物L(fēng)MT-X（15）的穩(wěn)定性更佳、結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單，高劑量LMT-X的耐受性及吸收度也更好，遺憾的是891名輕中度AD患者參與的為期15個(gè)月的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，ADAS-Cog初步分析不建議作為輕中度AD患者的輔助治療手段[27]。

2.4 微管穩(wěn)定劑

微管（microtubule）是細(xì)胞骨架的主要組成部分。由Tapestry Pharmaceuticals公司原研，現(xiàn)為Cortice Biosciences公司核心研發(fā)藥物的ARC-100（TPI-287，16）是一種紫杉醇類似物，能穿越血腦屏障，具有穩(wěn)定微管的作用[28]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，ARC-100不僅能提高大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶力，還可減少Tau蛋白磷酸化水平，現(xiàn)針對(duì)輕中度AD患者的Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中。由Allon Therapeutics公司原研的davunetide（NAP，AL-108，CP201）是一種神經(jīng)保護(hù)劑，通過(guò)與微管末端結(jié)合蛋白作用可穩(wěn)定微管及微管依賴性的軸突運(yùn)輸[29]。一項(xiàng)由144名輕度認(rèn)知損傷患者參與的為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，davunetide安全耐受，且其高劑量組能有效提高認(rèn)知功能[30]。百時(shí)美施貴寶公司的BMS-241027具有調(diào)節(jié)Tau蛋白與微管結(jié)合的作用，且能穩(wěn)定微管，304名健康受試者參與的臨床試驗(yàn)顯示其安全耐受[31]，但自2013年后其研發(fā)狀態(tài)未見更新。

3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

AD患者存在乙酰膽堿、谷氨酸、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂現(xiàn)象[32]。調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的藥物包括AChE抑制劑、毒蕈堿型（muscarinic，M）乙酰膽堿受體激動(dòng)劑及煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）激動(dòng)劑，然而大量投入并未能找到突破性藥物，其研發(fā)失敗率僅次于Aβ。

3.1 作用于谷氨酸能神經(jīng)

谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，突觸間谷氨酸蓄積引起的長(zhǎng)時(shí)間去極化可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。由賽諾菲公司原研的利魯唑（riluzole，17）是一種興奮性氨基酸轉(zhuǎn)移酶-2（excitatory amino acid transporter 2，EAAT2）激動(dòng)劑，可清除突觸間過(guò)量的谷氨酸，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥。Rockefeller大學(xué)對(duì)利魯唑用于輕度AD患者治療的臨床前研究顯示，利魯唑可恢復(fù)在AD病變中減少的與神經(jīng)傳導(dǎo)及可塑性有關(guān)的基因表達(dá)[33]，Ⅱ期臨床試驗(yàn)于2018年11月完成[34]。PXT864[35]是巴氯芬（baclofen）和阿坎酸（acamprosate）的復(fù)方制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)興奮性的谷氨酸與抑制性的甘氨酸和γ-氨基丁酸的平衡發(fā)揮作用。一項(xiàng)由45名輕度AD患者參與的Ⅱa期臨床試驗(yàn)于2015年完成，結(jié)果顯示PXT864具有積極效果，后續(xù)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

α-氨 基-3-羥基-5-甲 基-4-異唑丙酸（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體是一種配基門控型離子通道受體，參與多數(shù)快興奮性突觸遞質(zhì)傳遞及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者AMPA受體減少，可能損傷神經(jīng)及記憶功能。施維雅公司的S-47445（18）是一種AMPA受體調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)參與記憶加工及情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[37]。然而在2017年的CTAD（Clinical Trials on Alzheimer's Disease）會(huì)議上，施維雅公司宣布將終止S-47445在AD治療中的研究，其在伴有抑郁癥狀的輕中度AD患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管S-47445可進(jìn)入腦脊液增加谷氨酸水平，但在主要指標(biāo)ADAS-cog評(píng)價(jià)及次要指標(biāo)臨床功能評(píng)價(jià)上相比對(duì)照組均無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[38-39]。

3.2 作用于5-羥色胺受體

5-HT受體在AD方面的研究主要集中于5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6受體亞型。

5-HT4受體分布于海馬區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)、前額葉皮質(zhì)區(qū)。5-HT4受體激動(dòng)劑可促進(jìn)膽堿酯酶釋放提高認(rèn)知功能，還可調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸外排；體外實(shí)驗(yàn)顯示，5-HT4受體激動(dòng)劑可增加可溶性蛋白前體（soluble form of amyloid precursor protein，sAPPα）的含量[40]。目前4個(gè)臨床在研的5-HT4激動(dòng)劑中，velusetrag、SUVN-D4010、AAT-009處于Ⅰ期臨床，Nanotherapeutics公司的PRX-3140（19）處于Ⅱ期臨床但自2009年后未有進(jìn)展報(bào)道。

5-HT6受體幾乎全位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其被抑制后可增加膽堿能和（或）谷氨酸能神經(jīng)活性，提高認(rèn)知功能[40]。靈北公司的idalopirdine是一種5-HT6受體拮抗劑（20），一項(xiàng)由272名中度AD患者參與的為期24周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，idalopirdine可提高接受多奈哌齊治療的AD患者的認(rèn)知功能[41]，2016年7月美國(guó)FDA授予該藥快速通道資格。但2016年9月，靈北公司宣布idalopirdine和多奈哌齊聯(lián)用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（STARSHINE）2個(gè)劑量組均未達(dá)到初始目標(biāo)[42]，另外2項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（STARBEAM和STARBRIGHT）研究結(jié)果也不理想，均未能證實(shí)Ⅱ期研究中的陽(yáng)性結(jié)果。輝瑞公司從Wyeth公司購(gòu)得的5-HT6受體拮抗劑PF-05212377（結(jié)構(gòu)未披露）與多奈哌齊聯(lián)用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也未表現(xiàn)出患者在認(rèn)知功能、精神癥狀、日常功能方面的改善[43]，2015年終止了該試驗(yàn)。盡管臨床仍有多個(gè)5-HT6受體拮抗劑在研，但前景并不樂(lè)觀。Alla Chem LLC公司的AVN-101（結(jié)構(gòu)未披露）自2008年起未有進(jìn)展，Avineuro制藥的AVN-322（結(jié)構(gòu)未披露）自2009年起一直處于Ⅰ期臨床。Axovant Sciences公司從葛蘭素史克公司收購(gòu)的intepirdine（21），在684例接受多奈哌齊治療的輕中度AD患者中展開的為期24周的Ⅱb臨床試驗(yàn)顯示，35 mg劑量intepirdine受試組與安慰劑組在ADCS-ADLS評(píng)估的認(rèn)知功能改善方面具有顯著性差異[44]，然而其在Ⅲ期臨床試驗(yàn)MINDSET中未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)[45]，隨后開展MINDSET擴(kuò)展試驗(yàn)，也由于未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)而終止[46]。

3.3 作用于組胺受體

AD患者下丘腦、海馬區(qū)、顳葉皮質(zhì)組胺水平明顯下降。H3受體與認(rèn)知功能調(diào)節(jié)相關(guān)，其拮抗劑可增加組胺及ACh釋放，提高短期記憶力[47]。盡管在動(dòng)物模型中，H3受體拮抗劑S-38093（22）能顯著提高行為能力[48]，在超過(guò)1 300名輕中度AD患者參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，相較于安慰劑S-38093卻無(wú)優(yōu)勢(shì)[49]。葛蘭素史克公司的GSK-239512、INSERM公司的ciproxifan、Green Cross公司的AQ-0145等H3受體拮抗劑用于AD患者治療的臨床研究長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展，其他H3受體拮抗劑，如阿斯利康公司的AZD-5213、賽諾菲公司的SAR-110894、輝瑞公司的PF-3654746均已終止臨床試驗(yàn)。

4 調(diào)節(jié)Ca2+水平的藥物

AD患者腦內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)遭破壞，影響胞內(nèi)包括鈣蛋白酶（calpain）等一系列酶的功能，并可促進(jìn)Aβ產(chǎn)生和Tau蛋白高度磷酸化[50]。鈣蛋白酶是一種Ca2+激動(dòng)的神經(jīng)蛋白酶，當(dāng)其被異常激活后可導(dǎo)致神經(jīng)退化[51]。艾伯維公司的ABT-957（結(jié)構(gòu)未披露）是一種鈣調(diào)蛋白抑制劑，其在輕中度AD患者中開展的2個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)因志愿者招募慢并發(fā)現(xiàn)ABT-957對(duì)該靶點(diǎn)作用不足而終止[52-53]。

AD患者尸檢顯示海馬區(qū)sigma-1受體減少，sigma-1受體鑲嵌在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂筏中，可與線粒體相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用，調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，保護(hù)神經(jīng)，或還具有平衡異常遞質(zhì)、刺激突觸生長(zhǎng)起神經(jīng)修復(fù)的作用[54]。ANAVEX-2-73（23）是一種sigma-1受體激動(dòng)劑，也是一種M受體激動(dòng)劑，Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示其安全耐受，并可劑量依賴性提高輕中度AD患者的認(rèn)知功能[55]，2018年6月通過(guò)澳大利亞人類研究倫理委員會(huì)審批將開始Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)[56]。

5 減少氧化應(yīng)激的藥物

輕度認(rèn)知損傷的AD患者在未出現(xiàn)明顯的SP、NFT時(shí)即表現(xiàn)出明顯的氧化失衡，能量利用降低[57]。AD患者單胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAOB）活性增加，可能對(duì)氧化應(yīng)激有一定影響，其抑制劑與AChE抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)認(rèn)知功能[58]。Oryzon Genomics SA公司的ORY-2001（24）是一種MAOB抑制劑，其臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的安全性和治療指數(shù)，并可阻止或預(yù)防小鼠的認(rèn)知功能減退，ORY-2001的Ⅱ期臨床研究已在進(jìn)行中[59]。肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyltransferase，CPT）存在于線粒體中，能可逆地催化從?；o酶A將酰基轉(zhuǎn)移至L-肉毒堿的反應(yīng)，在轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸通過(guò)線粒體內(nèi)膜的過(guò)程中起重要作用。Meta-IQ公司研發(fā)的MIQ-001是一種CPT抑制劑，也是一種營(yíng)養(yǎng)保護(hù)基，然而在Meta-IQ公司的研發(fā)管線上目前已沒(méi)有MIQ-001用于AD治療的研究。

6 調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的藥物

AD患者早期即出現(xiàn)神經(jīng)炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致Aβ沉積、Tau蛋白聚集、小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被持續(xù)激活產(chǎn)生過(guò)度炎性反應(yīng)后將進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元失調(diào)退化[60]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)嘌呤受體P2Y6上調(diào)，其被激活后可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用[61]。GliaCure公司的GC-021109（結(jié)構(gòu)未披露）是一種P2Y6受體調(diào)節(jié)劑，于2014年11月獲美國(guó)FDA授予的快速通道資格，目前處于Ⅰ期臨床[62]。

大麻素1（cannabinoid，CB1）受體在AD患者腦內(nèi)減少，且減少部位與小膠質(zhì)細(xì)胞活躍區(qū)重疊[63]。同時(shí)，敲除CB2受體的小鼠，小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)減小[64]。CB受體激動(dòng)劑nabilone（25）的鎮(zhèn)定作用可能對(duì)AD患者的激動(dòng)行為有效，一項(xiàng)用于評(píng)價(jià)其對(duì)于AD患者激動(dòng)行為作用的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)自2015年啟動(dòng)后正在進(jìn)行中[65]。

RAGE是免疫蛋白超家族中的一個(gè)多配體受體，結(jié)合可溶性Aβ介導(dǎo)血漿內(nèi)的Aβ進(jìn)入中樞系統(tǒng)，促進(jìn)腦內(nèi)促炎因子及內(nèi)皮素釋放，導(dǎo)致淀粉樣血管病及神經(jīng)免疫炎癥[66]。Azelirago（TTP488，PF-04494700，26）是vTv Therapeutics公司研發(fā)的RAGE拮抗劑，在399名輕中度AD患者中展開的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，azelirago低劑量組（5 mg · d-1）安全耐受，ADAS-Cog評(píng)估提示其可能對(duì)臨床療效有一定作用[67]。2015年開始該劑量組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但2018年4月該公司宣布，azeliragon在STEADFAST A部分試驗(yàn)中未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)，患者的認(rèn)知或功能結(jié)果均未得到改善[68]，2018年6月該試驗(yàn)被終止，同年6月另一項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)也被終止[69]。

7 調(diào)節(jié)糖代謝的藥物

AD患者存在腦糖代謝異常，當(dāng)增加腦部葡萄糖含量時(shí)，可在動(dòng)物模型中有效調(diào)節(jié)認(rèn)知執(zhí)行功能。

AD患者表現(xiàn)出腦胰島素含量減少、敏感度降低，胰島素受體減少、血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）轉(zhuǎn)運(yùn)體受損，胰島素樣生長(zhǎng)因子減少[70]。T3D-959（27）是一種胰島素增敏劑，一項(xiàng)由18名輕中度AD患者參與的Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，T3D-959試驗(yàn)組在第14 d時(shí)檢測(cè)ADAS-Cog評(píng)分提高0.8，第21 d檢測(cè)評(píng)分提高1.6[71]。胰島素增敏劑吡格列酮（28）由于無(wú)法延緩由AD導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙，在階段性評(píng)估后，武田制藥和Zinfandel制藥于2018年1月宣布終止其Ⅲ期臨床試驗(yàn)TOMMORROW[72]。

AD患者中參與糖代謝的α-酮戊二酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶、轉(zhuǎn)酮醇酶活性下降，其共同輔酶硫胺素在腦和血漿內(nèi)含量均顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用吡啶硫胺抑制硫胺素或通過(guò)食物減少硫胺素?cái)z入后，實(shí)驗(yàn)大鼠腦內(nèi)Aβ聚集增多、Tau蛋白磷酸化增多、GSK3β活性增加[73]。苯磷硫胺（benfotiamine，29）為硫胺素的衍生物，臨床前研究發(fā)現(xiàn)其可劑量依賴性提高APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的空間記憶力并可有效減少Aβ沉積和高度磷酸化Tau蛋白[74]。目前，伯克醫(yī)學(xué)研究所對(duì)苯磷硫胺的研究正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[75]，上海日馨生物科技有限公司申請(qǐng)的用于輕中度AD患者治療的苯磷硫胺片正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[76]。

8 調(diào)節(jié)激素水平的藥物

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1）表達(dá)增高，其可催化糖皮質(zhì)激素再生，導(dǎo)致認(rèn)知功能失調(diào)，能潛在促進(jìn)氨基酸導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥[77]。Actinogen Medical公司的XanamemTM（30）是一種11β-HSD1抑制劑，安全耐受[78]，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)在輕度癡呆AD患者中開展，最新臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2019年可知[79]。ASP-3662是由Astellas制藥公司研發(fā)的一種11β-HSD1抑制劑，2017年進(jìn)入Ⅱ期臨床，用于伴有情緒激動(dòng)的AD治療，然而截至2018年4月，在Astellas公司的研發(fā)管線上已沒(méi)有該項(xiàng)目。

9 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著世界人口老齡化加劇，AD給人類社會(huì)帶來(lái)的危害日趨顯著。由于對(duì)AD發(fā)病機(jī)制、生物標(biāo)志物的了解局限，抗AD藥物的研發(fā)面臨極大困難。極低的抗AD藥物研發(fā)成功率也是一個(gè)嚴(yán)酷事實(shí)。抗AD藥物的研發(fā)在艱難摸索中前行。

美國(guó)FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士2018年2月發(fā)表聲明，宣布FDA將繼續(xù)推進(jìn)神經(jīng)疾病領(lǐng)域創(chuàng)新療法開發(fā)，并公布了抗AD藥物研發(fā)新指南的草案?？紤]到AD的疾病進(jìn)展性，對(duì)不同階段的病人或?qū)⒂胁煌闹委熃K點(diǎn)，認(rèn)知和日常生活功能的改善將不再是唯一標(biāo)準(zhǔn)，這將給抗AD藥物研發(fā)帶來(lái)重大改變。2018年7月綠谷制藥宣布由中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的GV-971順利完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)上達(dá)到預(yù)期水平。衛(wèi)材公司的BAN2401在一個(gè)持續(xù)12個(gè)月的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，延長(zhǎng)研究時(shí)間至18個(gè)月后發(fā)現(xiàn)其可顯著延緩AD進(jìn)展[80]。新方案的出現(xiàn)及積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果均為AD治療帶來(lái)了希望。

分析抗AD藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，結(jié)合現(xiàn)代藥物研發(fā)理論及最新技術(shù)進(jìn)展，預(yù)測(cè)未來(lái)成功研發(fā)抗AD藥物可能將取決于下面幾個(gè)方面：1）新生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)。早期干預(yù)有益于疾病治療，有效的生物標(biāo)記物可實(shí)現(xiàn)AD的早期預(yù)測(cè)診斷及干預(yù)效果評(píng)價(jià)。2）新檢測(cè)手段的建立。常用的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)僅可用于診斷已有明顯病理癥狀的AD患者，當(dāng)建立常規(guī)性的血液、神經(jīng)影像學(xué)、基因測(cè)序等檢測(cè)手段實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷。3）新發(fā)病機(jī)制的探究。通過(guò)基礎(chǔ)研究，探明AD發(fā)病機(jī)制，有助于確立最佳干預(yù)時(shí)間及位點(diǎn)，提供藥物研發(fā)的生物藥理機(jī)制和有效靶點(diǎn)。4）新研發(fā)思路的應(yīng)用。AD作為一種復(fù)雜的系統(tǒng)性退行性疾病，在藥物研發(fā)中需有效運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理的研究成果以及包括表型篩選在內(nèi)的藥物發(fā)現(xiàn)新技術(shù)。5）新治療藥物的開發(fā)。在化學(xué)藥物研發(fā)的同時(shí)，加快實(shí)現(xiàn)包括免疫治療、基因治療的生物藥物研究突破，從多種藥物途徑預(yù)防、預(yù)測(cè)、治療AD。6）新研究方案的設(shè)計(jì)。重新思考目前AD臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)，更多應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最新成果，有效選擇病患人群。7）新合作模式的構(gòu)建。AD藥物研發(fā)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高，但預(yù)防、控制乃至治愈AD的緊迫性和挑戰(zhàn)性是人類健康事業(yè)中無(wú)法回避的一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，需要全球各政府、制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)界聯(lián)手共同解決。