顏冰，戴文玲，劉吉華

（中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院 江蘇省中藥評價與轉(zhuǎn)化重點實驗室，江蘇 南京 211198）

神經(jīng)病理性疼痛是軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能紊亂而導(dǎo)致的疼痛，全球約有6% ～ 8%的人患有神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛病程短則數(shù)月長則數(shù)年，常伴隨睡眠障礙、焦慮、抑郁，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，廣泛分布于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌以及腺體中，在胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、造血等方面具有重要作用。近年來，NGF及其受體已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新靶點，人源化NGF單克隆抗體已進入臨床試驗階段，具有良好的臨床應(yīng)用前景。本文就目前NGF參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的具體機制和調(diào)節(jié)NGF的鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)進展進行綜述，以期為疼痛研究和相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

1 神經(jīng)生長因子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的作用機制

1.1 神經(jīng)生長因子的異常表達

在胚胎和幼年動物體內(nèi)，NGF主要由靶組織（包括皮膚、肌肉和血管組織）內(nèi)神經(jīng)合成分泌，促進神經(jīng)纖維生長、分化和損傷修復(fù)；正常成年機體內(nèi)中樞和外周神經(jīng)纖維的生存不依賴于NGF，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NGF蛋白水平極低，而損傷、炎癥等情況下炎癥細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞、施旺細胞（Schwann cell）、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、結(jié)締組織、肌肉細胞等可大量分泌NGF，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進損傷修復(fù)，維持機體穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，NGF的異常表達與神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（chronic instruction injury，CCI）[1]、脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）[2]、紫杉醇[3]等誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛動物模型中NGF蛋白水平異常升高，臨床神經(jīng)病理性疼痛患者[4]NGF表達上調(diào)。其中，在CCI誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型中術(shù)側(cè)坐骨神經(jīng)[5]、背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）[6]、脊髓背角[7]NGF蛋白或轉(zhuǎn)錄水平均顯著增高。足底注射NGF可劑量依賴性誘發(fā)大鼠熱痛過敏和機械痛超敏，其中熱痛過敏可持續(xù)24 h，機械痛超敏持續(xù)2周，人皮下注射NGF也出現(xiàn)長達7周的痛覺過敏[8]。應(yīng)用NGF抗體可顯著緩解SNL、鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）、CCI、腫瘤壓迫分別誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛[9-10]。以上研究表明：NGF的異常表達是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的重要原因，抑制NGF可能是治療神經(jīng)病理性疼痛的有效策略。

1.2 神經(jīng)生長因子與炎癥

NGF對炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，如在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，NGF可通過抑制炎癥反應(yīng)、促進神經(jīng)修復(fù)從而維持大腦功能，但在神經(jīng)病理性疼痛中NGF主要通過影響炎癥介質(zhì)的釋放間接促進痛覺敏化[11]。神經(jīng)損傷可誘導(dǎo)炎癥細胞聚集，其中巨噬細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞、B細胞等炎癥細胞可分泌NGF并表達NGF高親和力受體原肌球蛋白受體激酶A（tyrosine kinase receptor A，TrkA）和低親和力受體p75，肥大細胞還可通過自分泌NGF形成正反饋循環(huán)，進一步促進損傷部位炎癥反應(yīng)[12]。一方面，NGF與肥大細胞表面NGF受體結(jié)合可促進肥大細胞脫顆粒，釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素、組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)敏化傷害性感受神經(jīng)元，促進痛覺過敏。Sousa-Valente等[13]發(fā)現(xiàn)NGF可促進肥大細胞釋放前列素D2（prostaglandin D2，PGD2），而PGD2合成酶抑制劑可顯著緩解TrkA基因敲入小鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛，對野生型小鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛無緩解作用，表明NGF可通過促進肥大細胞釋放PGD2，從而激活傷害性神經(jīng)元，促進痛覺敏化。另一方面，NGF可與外周感覺神經(jīng)元細胞表面TrkA受體結(jié)合促進P物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與脊髓神經(jīng)元表面相應(yīng)受體結(jié)合，進一步激活神經(jīng)元及周圍膠質(zhì)細胞，誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥[14]。

1.3 神經(jīng)生長因子與傷害感受器敏化

神經(jīng)損傷后外周分泌的NGF作用于傷害感受器表面TrkA受體，通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酶C （phospholipase C，PLC）/蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等胞內(nèi)信號通路，致敏酸敏感性離子通道2/3（acid-sensing ion channel，ASIC2/3）、瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）、瞬時感受器電位M8 （transient receptor potential melastatin 8，TRPM8）等離子通道，降低離子通道開放閾值，并增加離子通道蛋白表達，促使其向細胞膜轉(zhuǎn)移，從而降低神經(jīng)元動作電位閾值，提高神經(jīng)元興奮性[15-16]。例如NGF可上調(diào)DRG神經(jīng)元膜表面TRPV1蛋白表達，使外周和中樞TRPV1活性持續(xù)增強并提高辣椒素誘導(dǎo)的內(nèi)向電流。Eskander等[17]報道稱，NGF可上調(diào)脊髓和足底皮膚亞麻油酸及花生四烯酸衍生物含量，并發(fā)現(xiàn)NGF可通過調(diào)節(jié)磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）提高氧化脂質(zhì)水平從而激活TRPV1，進而參與疼痛的產(chǎn)生及維持。

近年發(fā)現(xiàn)的一類不屬于經(jīng)典C傷害性感受器的寂靜性傷害感受器，正常的生理性刺激不能激活這類感受器，但炎癥及多種化學(xué)刺激可活化此類傷害性感受器。寂靜性傷害感受器主要分布于關(guān)節(jié)、膀胱、皮膚等組織，占C傷害性感受器的20%左右。低頻率放電刺激可激活機械敏感的寂靜性傷害感受器，促進神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持[18]。研究報道，NGF可激活寂靜性傷害感受器[19]。Prato 等[20]在DRG神經(jīng)元中鑒定出一種表達尼古丁乙酰膽堿受體亞型3（CHRNA3）的寂靜性傷害感受器，并發(fā)現(xiàn)NGF可能通過ERK1/2激活機械門控離子通道PIEZO-2，從而使CHRNA3陽性的寂靜性傷害感受器發(fā)生敏化，導(dǎo)致痛覺過敏。

1.4 神經(jīng)生長因子與異位放電

神經(jīng)病理性疼痛中傳入神經(jīng)元的異位放電是導(dǎo)致自發(fā)痛的重要原因。DRG神經(jīng)元表達多種鈉、鈣離子通道，外周神經(jīng)損傷后該部位或鄰近未受損的DRG神經(jīng)元表面多種電壓依賴性離子通道的密度與功能均發(fā)生改變，產(chǎn)生大量異常動作電位，即異位放電[21]。文獻報道稱，人足背部注射NGF可降低皮膚電閾值和活動依賴性傳導(dǎo)速度，促進異位放電的產(chǎn)生和傳導(dǎo)并導(dǎo)致痛覺敏化[8]。研究表明：NGF與多種鈉離子通道表達相關(guān)，異常高表達的NGF可誘發(fā)DRG鈉離子通道如Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9等表達增加，從而參與調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛[22]。Nav1.7基因敲除鼠足底注射NGF后，未出現(xiàn)NGF導(dǎo)致的痛覺過敏[23]。應(yīng)用NGF抗體可減少結(jié)腸感覺神經(jīng)元中腸梗阻誘導(dǎo)增加的河豚毒素不敏感型（tetrodotoxin-resistant，TTX-R）鈉通道的基因表達及活性，緩解內(nèi)臟痛[24]。

1.5 神經(jīng)生長因子與交感神經(jīng)芽生

正常機體內(nèi)DRG部位的交感神經(jīng)并不支配感覺神經(jīng)元，但研究發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷（spared nerve injury，SNI）等神經(jīng)病理性疼痛動物模型中，DRG內(nèi)交感神經(jīng)出芽并入侵感覺神經(jīng)元，形成籃狀結(jié)構(gòu)；阻斷交感神經(jīng)功能可減少籃狀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，緩解神經(jīng)病理性疼痛[25]。NGF與交感神經(jīng)芽生有密切聯(lián)系，用NGF基因敲入小鼠制備的CCI模型DRG內(nèi)交感神經(jīng)出芽數(shù)量高于野生型小鼠，機械痛超敏和熱痛過敏更加嚴重[26]；應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（matrix metalloproteinase 2/9，MMP-2/9）抑制劑抑制NGF成熟體降解誘導(dǎo)內(nèi)源性NGF水平升高，可誘發(fā)大鼠交感神經(jīng)出芽，促進機械痛超敏和熱痛過敏[27]。以上研究表明：異常高表達的NGF可通過促進交感神經(jīng)芽生參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生及維持。

1.6 神經(jīng)生長因子與脊髓中樞敏化

NGF與其受體TrkA結(jié)合可形成復(fù)合體并內(nèi)化進入胞內(nèi)，逆向運輸至DRG胞體，促進肽能痛覺神經(jīng)元釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如SP、CGRP和BNDF等進入脊髓背角，與背角神經(jīng)元突觸后膜表面受體結(jié)合，增加脊髓神經(jīng)元興奮性，放大痛覺信號[28]。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體激活是形成中樞敏化的關(guān)鍵因素，研究顯示BDNF可增強突觸后膜NMDA電流，應(yīng)用NMDA受體抑制劑MK-801可阻斷NGF誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)[29]。BDNF也可通過鉀氯共轉(zhuǎn)運體（K+-Cl- cotransporter 2，KCC2）影響氯離子反轉(zhuǎn)電位，導(dǎo)致氨基丁酸和（或）甘氨酸通道產(chǎn)生興奮性氯化物，進一步促進中樞敏化[28]。

2 調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)

研究表明，抑制NGF及其受體可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛?；贜GF及其受體的鎮(zhèn)痛藥物主要是通過阻斷NGF、拮抗TrkA受體和（或）p75受體、抑制胞內(nèi)TrkA激酶活性及NGF/TrkA下游通路等策略開發(fā)相關(guān)藥物。

2.1 神經(jīng)生長因子抗體

人源化單克隆抗體可通過靶向結(jié)合抗原蛋白抑制其生物學(xué)功能，從而達到治療疾病的目的。目前已有多種人源化NGF單克隆抗體正在進行臨床試驗，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛及神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛。輝瑞公司研發(fā)的tanezumab可顯著緩解糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Ⅱ期臨床試驗）及慢性下腰痛（屬于混合痛，包含神經(jīng)病理性疼痛）（Ⅲ期臨床試驗）[30-31]。強生公司研發(fā)的NGF單克隆抗體fulranumab可緩解糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛及慢性下腰痛（Ⅱ期臨床試驗）[32-33]，但對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及創(chuàng)傷性神經(jīng)病變無鎮(zhèn)痛作用[34]。NGF具有促進神經(jīng)分化的作用，研究表明鎮(zhèn)痛劑量的NGF抗體未引起認知功能的下降，對神經(jīng)系統(tǒng)無顯著的副作用[35]，但臨床試驗中發(fā)現(xiàn)NGF抗體可導(dǎo)致神經(jīng)病變和破壞性關(guān)節(jié)病[36]等副作用，且NGF抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)破壞程度與劑量及使用時間呈正相關(guān)。因此，NGF單克隆抗體的臨床應(yīng)用尚有待進一步研究。

2.2 神經(jīng)生長因子小分子抑制劑

NGF小分子抑制劑，如ALE-0540、PD 90780和Ro 08-2750，可非共價地改變NGF分子拓撲結(jié)構(gòu)和表面靜電勢，導(dǎo)致NGF/小分子復(fù)合物無法結(jié)合TrkA受體和p75受體，從而抑制NGF生物學(xué)活性[37]。根據(jù)NGF與TrkA或p75的結(jié)合特點，可針對NGF表面不同結(jié)構(gòu)域設(shè)計小分子抑制劑。NGF loop結(jié)構(gòu)高度可變，不同神經(jīng)營養(yǎng)因子的loop結(jié)構(gòu)具有顯著差異，對于可變的loop結(jié)構(gòu)可設(shè)計針對NGF的特定拮抗劑，如PQC 083[38]可結(jié)合NGF loop-Ⅰ/Ⅳ結(jié)構(gòu)域，其抑制NGF的 IC50為 7 μmol . L-1。Kennedy 等[39]通過分子對接和表面等離子體共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，BVNP 0197可結(jié)合NGF loop-Ⅱ/Ⅳ裂隙結(jié)合域，對NGF抑制效率達納摩爾級別（IC50= 90 nmol . L-1），優(yōu)于NGF抑制劑ALE-0540、PD 90780及Ro 08-2750，但目前NGF小分子抑制劑均處于臨床前研究階段。

2.3 擬肽

NGF擬肽是5 ～ 10個氨基酸組成的短肽，可與NGF競爭TrkA或p75受體結(jié)合位點，激活或抑制NGF下游信號。D3擬肽（一種NGF擬肽）是一種單價TrkA單體配體，無NGF時其可激活TrkA受體，在NGF存在時可增強NGF活性，Brahimi等[40]通過化學(xué)短鏈連接2種單價D3擬肽，得到類似NGF二聚體形狀的化合物，稱為1ss，后者可阻斷NGF結(jié)合TrkA，其IC50為5 μmol . L-1。將擬肽（NGF樣作用）通過結(jié)構(gòu)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘┮砸种芅GF生物學(xué)功能是開發(fā)NGF擬肽類拮抗劑的重要方法，目前NGF擬肽用于治療神經(jīng)病理性疼痛仍處于臨床前研究階段。

2.4 TrkA抗體

TrkA抗體可通過特異性結(jié)合TrkA免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)抑制TrkA激酶磷酸化，阻斷其下游信號通路。有文獻報道，TrkA單克隆抗體MNAC13可有效緩解CCI誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛及骨折導(dǎo)致的疼痛，且未出現(xiàn)非甾體類鎮(zhèn)痛藥長期使用導(dǎo)致的骨折難以愈合等副作用[41]。2015年Glenmark公司宣布開展TrkA單克隆抗體GBR900（由嚙齒動物抗體MNAC13衍生而來）的Ⅰ期臨床試驗，但未見后續(xù)報道。

2.5 TrkA小分子抑制劑

TrkA小分子抑制劑通過競爭性結(jié)合酪氨酸激酶高度保守的ATP位點，抑制TrkA磷酸化從而阻斷下游信號通路。由于激酶結(jié)構(gòu)域序列具有高度同源性，早期的TrkA抑制劑對Trk激酶選擇性較差。隨著X射線晶體衍射技術(shù)的發(fā)展，Trk蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)得以闡明，因此基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure-based drug design,SBDD）技術(shù)可用于進一步開發(fā)高效、選擇性的小分子抑制劑。阿斯利康公司從4-氨基咪唑嘧啶衍生物中發(fā)現(xiàn)多個具有一定選擇性的泛Trk抑制劑，此類抑制劑通過結(jié)合ATP位點在鉸鏈區(qū)形成氫鍵以抑制TrkA激酶活性。其中AZ-23抑制TrkA的IC50小于3 nmol . L-1，且可劑量依賴性緩解完全弗氏佐劑（complete freund’s adjuvant，CFA）誘導(dǎo)的疼痛，其鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于非甾體類鎮(zhèn)痛藥[42]。默克公司對現(xiàn)有TrkA抑制劑進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到多個化合物，發(fā)現(xiàn)相比于DFG（Asp-Phe-Gly）-in構(gòu)象，與DFG-out構(gòu)象結(jié)合的抑制劑解離常數(shù)低，對TrkA抑制活性更高，其中對TrkA抑制活性最高的化合物（IC50= 9 nmol . L-1）口服給藥可顯著緩解SNL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛[43]。Skerratt等[44]以抑制TrkA的活性及選擇性等為指標，通過X射線晶體衍射、SBDD及二維定量構(gòu)效關(guān)系技術(shù)對吡咯并嘧啶類化合物進行優(yōu)化，并通過P-糖蛋白（具有ATP依賴性藥物外排泵功能）結(jié)合活性實驗，篩選出外周選擇性藥物以減少對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（認知障礙、睡眠障礙）。其中PF-06273340不僅對TrkA抑制活性高（IC50=6 nmol . L-1），且其血漿游離藥物濃度遠大于大腦游離藥物濃度。在隨機雙盲試驗中，PF-06273340可緩解紫外線誘導(dǎo)的人痛覺過敏[45]，具有開發(fā)成為臨床鎮(zhèn)痛藥的巨大潛力。TrkA近膜區(qū)（juxtamembrane，JM）結(jié)構(gòu)域是調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，小分子可結(jié)合于JM的特異性抑制-結(jié)合口袋，該結(jié)合區(qū)域在Trk家族成員間高度可變，可據(jù)此開發(fā)高選擇性的TrkA抑制劑[46]。有文獻報道，Array公司開發(fā)的TrkA特異性抑制劑可與TrkA受體JM結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，對TrkA、TrkB及TrkC的IC50分別為2.7、1 303.7、2 483.7 nmol . L-1[47]，口服給藥后可顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的慢性疼痛。另外，Genzyme公司報道的一種TrkA抑制劑GZ389988，在鏈球菌多糖和單碘乙酸誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)痛模型中可改善步態(tài)和緩解關(guān)節(jié)疼痛，目前其已完成Ⅰ期臨床試驗（NCT02424942）。

2.6 NGF/TrkA下游通路抑制劑

NGF與TrkA受體結(jié)合激活的下游信號包括Ras、Raf、絲裂原活化的胞外信號調(diào)節(jié)激酶、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶B等，在多種生理病理過程中具有重要作用。臨床研究顯示，據(jù)此開發(fā)的抑制NGF/TrkA下游信號通路的抑制劑具有一定的鎮(zhèn)痛作用，但安全性較差。近年來又陸續(xù)報道了幾個與NGF信號通路相關(guān)的靶標，以此開發(fā)的小分子抑制劑可能具有潛在的開發(fā)價值。其中1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）是NGF下游信號分子之一，NGF/TrkA/S1P信號通路在化療藥導(dǎo)致的外周神經(jīng)病理性疼痛（chemotherapeutic-induced peripheral neuropathic pain，CIPN）中具有重要作用，應(yīng)用泛Trk抑制劑可部分緩解CIPN誘導(dǎo)的痛覺過敏[3]，鞘內(nèi)給予1-磷酸鞘氨醇受體亞型1（sphingosine 1-phosphate receptor subtype 1，S1PR1）拮抗劑W146和FTY720可減弱CIPN模型大鼠神經(jīng)炎癥，緩解神經(jīng)病理性疼痛，且不影響紫杉醇抗癌活性[48]。S1PR1拮抗劑FTY720對多發(fā)性硬化癥誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛也具有良好的鎮(zhèn)痛活性[49]。

3 結(jié)語

神經(jīng)病理性疼痛多由神經(jīng)損傷、代謝型疾病、感染等引起，涉及人群廣，嚴重危害患者的生理及心理健康。NGF是一種重要的疼痛遞質(zhì)，在神經(jīng)病理性疼痛中促進外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的炎癥，通過調(diào)節(jié)多種離子通道受體和神經(jīng)遞質(zhì)致敏傷害感受器，促進異位放電和交感神經(jīng)芽生并間接促進中樞敏化。開發(fā)靶向NGF/TrkA信號通路的鎮(zhèn)痛藥物已成為當前研究的熱點，目前已研發(fā)出多種單克隆抗體和小分子抑制劑用于治療神經(jīng)病理性疼痛，且多處于臨床前或臨床研究階段。與阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特點相比，成年機體內(nèi)NGF含量極低，抗NGF鎮(zhèn)痛藥物主要通過阻斷外周疼痛信號傳入以緩解疼痛，避免了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，因此，以NGF為鎮(zhèn)痛靶標開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物，有望成為治療神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛的新一代藥物。盡管NGF在神經(jīng)病理性疼痛中的作用受到了廣泛的研究，但仍然存在許多問題有待探討和解決，如TrkA和p75廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NGF結(jié)合p75受體發(fā)揮促凋亡等作用，NGF結(jié)合TrkA受體促進細胞生存和生長，NGF在神經(jīng)病理性疼痛中如何調(diào)節(jié)2種受體調(diào)控胞內(nèi)信號通路以調(diào)節(jié)痛覺感受器功能還存在爭議，其中TrkA和p75之間可能具有微妙的調(diào)節(jié)作用，不同細胞表征的NGF受體不同，或其他細胞的間接作用影響了NGF對不同受體的調(diào)節(jié)作用可能是探索解決該問題的方向之一。另外NGF具有抗炎和促炎的雙重調(diào)節(jié)作用，如上所述在損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛中NGF可促進炎癥細胞釋放炎癥因子進一步促進痛覺敏化，而損傷誘導(dǎo)的炎癥湯是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生和維持的關(guān)鍵因素，NGF在神經(jīng)病理性疼痛炎癥湯中的具體作用機制還需進一步探索。除致痛作用外，NGF還可促進傷口愈合、骨骼生長、神經(jīng)修復(fù)和再生，抑制NGF可能會影響傷口愈合和神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此抗NGF治療神經(jīng)病理性疼痛需仔細監(jiān)測其對神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼修復(fù)的變化影響，隨時停藥以避免更大的風(fēng)險。