徐 霞， 周 瑜， 張延珍

血液凝固是凝血因子按一定順序激活，促使凝血酶原激活物形成，最終使纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過(guò)程。根據(jù)凝血酶原激活物形成始動(dòng)途徑和參與因子的不同，將凝血分為內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條途徑。參與內(nèi)源性凝血的凝血因子有Ⅻ，Ⅺ，Ⅷ及Ⅸ，參與外源性凝血的凝血因子有Ⅲ及Ⅶ。從因子Ⅹ被激活至纖維蛋白形成，是內(nèi)源、外源凝血的共同凝血途徑，參與的凝血因子有Ⅰ(又稱(chēng)FIB)，Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ及Ⅹ。正常女性在妊娠期凝血因子增加、抗凝成分減少、纖溶性降低，導(dǎo)致妊娠晚期血液處于生理性高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)。當(dāng)妊娠合并凝血因子缺乏，止血環(huán)節(jié)異常，就可表現(xiàn)為出血癥狀，危及母兒生命。由于妊娠合并凝血因子缺乏的總體發(fā)生率較低，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究報(bào)道較少，尚缺乏對(duì)其妊娠期特點(diǎn)及臨床處理的共識(shí)，缺乏對(duì)妊娠結(jié)局及預(yù)后的評(píng)估。本研究總結(jié)分析25例妊娠合并凝血因子缺乏患者的臨床資料，旨在為今后的臨床處理和評(píng)估提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2014年1月-2018年1月入院并分娩的妊娠合并凝血因子缺乏患者25例，年齡(27.8±2.1)歲(18～39歲)，其中內(nèi)源性凝血因子缺乏7例次(Ⅷ，Ⅸ及Ⅻ因子缺乏各為2，2，3例)，外源性凝血因子缺乏8例次(均為Ⅶ因子缺乏)，共同凝血途徑因子缺乏14例次(低FIB血癥12例，Ⅴ因子缺乏2例)，無(wú)同時(shí)存在≥2種凝血因子缺乏患者。共29次妊娠，15例次自然臨產(chǎn)并經(jīng)陰道分娩，14例次行剖宮產(chǎn)?；颊呔唇邮苋魏慰鼓委煛o(wú)妊娠期肝病、無(wú)其他血液病及胎盤(pán)早剝等可能引起獲得性凝血功能障礙性疾病，免疫相關(guān)檢查(包括免疫球蛋白、免疫全套、抗心磷脂抗體及ANA+ANA抗體譜)均陰性。29例次患者的一般情況見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1分組 記錄所有孕婦孕前、孕期及產(chǎn)后的相關(guān)資料，記錄所有新生兒的一般情況及凝血功能，回顧性分析凝血因子缺乏孕婦的孕期管理、產(chǎn)前處理、產(chǎn)后處理及母兒結(jié)局。根據(jù)凝血因子缺乏種類(lèi)，將29例次患者分為內(nèi)源性凝血因子缺乏(內(nèi)源性組)、外源性凝血因子缺乏(外源性組)及共同途徑凝血因子缺乏(共同途徑組)3組，比較3組患者的剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量及新生兒情況等。

1.2.2凝血因子缺乏的診斷 活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)正常參考值為24～36 s，超出10 s以上為異常。凝血四項(xiàng)參考標(biāo)準(zhǔn)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)正常參考值為12～16 s，超出3 s以上為異常。FIB正常參考值為2～4 g/L，低于2 g/L為異常。所有凝血四項(xiàng)異常患者均接受相應(yīng)凝血因子檢測(cè)，檢測(cè)方法參照文獻(xiàn)[1]，由血液科專(zhuān)科醫(yī)師診斷，凝血因子活動(dòng)度定量參考范圍(50%～150%)，當(dāng)凝血因子活動(dòng)度小于正常的50%即可診斷。

表1 29例次妊娠合并凝血因子缺乏患者的一般資料

V：陰道分娩；C：剖宮產(chǎn)；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間；FIB：纖維蛋白原.

2 結(jié) 果

2.1圍產(chǎn)期處理 29例次患者產(chǎn)檢過(guò)程中，3例內(nèi)源性凝血因子缺乏孕婦APTT分別為55，60及>100 s，分別接受輸注新鮮冰凍血漿400 mL各1次；1例Ⅸ因子缺乏孕婦APTT為58 s，接受維生素K1 10 mg肌內(nèi)注射，每天1次，共3 d，于APTT將至42 s時(shí)停藥；另有1例凝血因子Ⅶ缺乏孕婦PT為48 s伴牙齦出血，建議輸注血制品，患者拒絕(未發(fā)生母兒不良結(jié)局)，余患者孕期未行相關(guān)治療。

14例次陰道分娩患者進(jìn)入產(chǎn)程后(初產(chǎn)婦宮口開(kāi)5 cm，經(jīng)產(chǎn)婦宮口開(kāi)2 cm)、14例次剖宮產(chǎn)患者術(shù)前分別輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、FIB或重組Ⅶ因子，1例低FIB患者產(chǎn)前查凝血四項(xiàng)正常，未輸血?；颊叻置淝熬摧斪腋〖t細(xì)胞，1例低FIB血癥患者分娩前查凝血四項(xiàng)正常，未輸血。

2.2妊娠結(jié)局

2.2.1產(chǎn)后出血情況 15例次陰道分娩患者產(chǎn)后出血量(280±62)mL，未并發(fā)產(chǎn)后出血(>500 mL)。14例次剖宮產(chǎn)患者產(chǎn)后出血量(710±94)mL，其中2例發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血(1 200及1 400 mL)，1例系凝血因子Ⅷ缺乏，無(wú)其他產(chǎn)科并發(fā)癥，拒絕陰道試產(chǎn)，堅(jiān)決要求剖宮產(chǎn)，積極糾正凝血功能后，于孕39+1周行擇期剖宮產(chǎn)，術(shù)中考慮宮縮乏力性產(chǎn)后出血，術(shù)中及術(shù)后予積極促宮縮治療，輸注血漿及冷沉淀，患者出血共1 200 mL，后治愈出院；1例低FIB血癥初產(chǎn)婦，臨產(chǎn)18 h后，宮口開(kāi)3 cm，患者拒絕繼續(xù)陰道試產(chǎn)，堅(jiān)決要求剖宮產(chǎn)，術(shù)中子宮切口左側(cè)向下延裂4 cm，出血較多，子宮繼發(fā)性收縮乏力，予以宮腔填塞Bakri球囊，術(shù)中及術(shù)后予以積極促宮縮治療，輸注懸浮紅細(xì)胞2 U、血漿400 mL及冷沉淀8 U，患者共出血1 400 mL，治愈后出院。

2.2.2新生兒結(jié)局 29例次均足月活產(chǎn)，1例39+6周低FIB血癥初產(chǎn)婦，羊水過(guò)少，宮頸評(píng)分7分，患者拒絕陰道試產(chǎn)，孕期FIB波動(dòng)于1.5～1.6 g/L，術(shù)前FIB為2.02 g/L，未輸注血制品，于腰硬聯(lián)合阻滯+基礎(chǔ)麻醉下分娩，新生兒Apgar初評(píng)4分(呼吸及喉反射各扣1分，肌張力及皮膚顏色各扣2分)，積極復(fù)蘇后，5及10 min Apgar評(píng)分均為10分，該新生兒凝血四項(xiàng)正常，余新生兒初評(píng)均為10分。9例新生兒凝血四項(xiàng)異常，轉(zhuǎn)新生兒科治療后均好轉(zhuǎn)出院。

2.2.3不同類(lèi)型凝血因子缺乏的妊娠結(jié)局比較 3組的分娩孕周、剖宮產(chǎn)率、新生兒體質(zhì)量及分娩前APTT和PT差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。外源性組產(chǎn)后出血量多于另外2組，內(nèi)源性組產(chǎn)后出血量多于共同途徑組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。共同途徑組新生兒凝血異常高于另外2組，外源性組高于內(nèi)源性組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 3組患者妊娠結(jié)局比較

表中陰道分娩、剖宮產(chǎn)及新生兒凝血異常數(shù)據(jù)為n(%). APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間；FIB：纖維蛋白原.

3 討 論

凝血因子缺乏分為先天性和獲得性?xún)纱箢?lèi)，前者包括凝血因子完全缺乏和凝血因子活性低兩種，表現(xiàn)為易出血或有出血傾向[2]，使患者在妊娠期和圍產(chǎn)期流產(chǎn)、死胎及出血風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。由于病例數(shù)量有限，很難在大規(guī)模前瞻性臨床觀察的基礎(chǔ)上形成規(guī)范的診療常規(guī)。因此，本研究回顧性分析多年來(lái)收治的妊娠合并凝血因子患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)以下問(wèn)題進(jìn)行探討。

3.1妊娠合并凝血因子缺乏患者的孕期管理 妊娠合并凝血因子缺乏患者孕期主要面臨出血的風(fēng)險(xiǎn)，但目前并無(wú)評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)高低的相關(guān)指標(biāo)，對(duì)孕期凝血功能的監(jiān)測(cè)頻率亦暫無(wú)相關(guān)診治指南或?qū)＜夜沧R(shí)，多為個(gè)案報(bào)道[4-8]。筆者所在單位將該類(lèi)孕婦列為高危孕婦，與血液科共同管理，根據(jù)孕婦凝血四項(xiàng)，酌情復(fù)查，未監(jiān)測(cè)凝血因子活動(dòng)度。本研究29例次患者凝血四項(xiàng)的檢測(cè)次數(shù)為2～6次。1例Ⅸ因子缺乏孕婦APTT為58 s，予以維生素K1 10 mg肌內(nèi)注射，qd×3 d，至APTT將至42 s時(shí)停藥。因妊娠本身系高凝狀態(tài)，存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，在充分權(quán)衡母兒出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)后，在APTT仍延長(zhǎng)6 s的情況下停用維生素K1。29例次患者孕期APTT及PT延長(zhǎng)均>5 s，嚴(yán)重者APTT>100 s，未發(fā)生母兒出血，提示妊娠合并凝血因子缺乏的孕婦，孕期一般無(wú)需特殊處理，多能順利妊娠。

然而，本研究有4例次患者孕期APTT明顯異常(延長(zhǎng)>10 s)接受輸血或維生素K1治療，該4例患者既往均無(wú)輸血或其他相關(guān)治療史，提示妊娠可能加重凝血功能異常，仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血四項(xiàng)及關(guān)注出血傾向。

3.2妊娠合并凝血因子缺乏患者圍分娩期管理 本研究中15例次陰道分娩患者，產(chǎn)后平均出血量為(280±62)mL，與文獻(xiàn)報(bào)道總孕婦人群陰道分娩的出血量無(wú)差別[9]；14例次剖宮產(chǎn)患者產(chǎn)后平均出血量為(710±94)mL，高于文獻(xiàn)報(bào)道的總孕婦人群剖宮產(chǎn)術(shù)的出血量[10]。提示對(duì)無(wú)其他產(chǎn)科并發(fā)癥的患者，建議陰道分娩，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

分娩方式的不同對(duì)分娩前預(yù)防性輸血治療的要求也不同，剖宮產(chǎn)術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)較自然分娩高，需要預(yù)防性治療的可能性高。關(guān)于剖宮產(chǎn)分娩時(shí)凝血因子應(yīng)維持的水平問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外報(bào)道略有差別，如張之南等報(bào)道，血漿Ⅶ維持在25%以上可達(dá)止血要求[11]，而Verghese等認(rèn)為，血漿Ⅶ維持在15%～25%即可[12]。29例次患者有6種不同的凝血因子缺乏，臨床應(yīng)根據(jù)凝血四項(xiàng)和凝血因子活性測(cè)定結(jié)果，對(duì)孕婦行相應(yīng)成分輸血，避免盲目輸血。由于凝血因子半衰期短，故目前筆者所在單位多主張初產(chǎn)婦于宮口開(kāi)5 cm時(shí)、經(jīng)產(chǎn)婦于宮口開(kāi)2～3 cm后輸血，以達(dá)最大效應(yīng)。

本研究14例次剖宮產(chǎn)患者中，2例發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血(1 200及1 400 mL)，主要出血原因均考慮宮縮乏力性產(chǎn)后出血，提示臨床醫(yī)師處理妊娠合并凝血因子缺乏患者時(shí)，除積極糾正凝血功能外，仍不可忽視宮縮的處理。本研究中，外源性組產(chǎn)后出血量多于另2組，內(nèi)源性組產(chǎn)后出血量多于共同途徑組。內(nèi)源性凝血的凝血過(guò)程是由于血管內(nèi)膜損傷，因子Ⅻ被激活所啟動(dòng)，外源性凝血的凝血過(guò)程是由于組織損傷釋放因子Ⅲ啟動(dòng)，才形成凝血酶原激活物。分娩本身存在組織的損傷，激活凝血途徑，當(dāng)外源性凝血因子缺乏時(shí)，組織損傷釋放因子啟動(dòng)外源性凝血途徑受影響，影響機(jī)體凝血，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。故臨床對(duì)于凝血因子缺乏，尤其是外源性凝血途徑凝血因子缺乏的患者應(yīng)加強(qiáng)出血預(yù)防和凝血監(jiān)測(cè)。

3.3妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生兒處理 目前對(duì)妊娠合并凝血因子缺乏患者的子代遺傳方面的相關(guān)研究還很有限，未見(jiàn)新生兒自發(fā)性出血的報(bào)道。妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生兒應(yīng)按高危新生兒處理，尤其是剖宮產(chǎn)患者，多數(shù)需要全麻，需關(guān)注新生兒初評(píng)，新生兒生后應(yīng)及時(shí)檢查凝血四項(xiàng)，必要時(shí)查凝血因子活動(dòng)度，條件許可行基因檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，監(jiān)測(cè)新生兒出血及血栓形成傾向，并及時(shí)到血液科就診。有研究報(bào)道，部分凝血因子缺乏患者的新生兒凝血因子活性約為成人的50%，可能與其肝臟組織尚未成熟有關(guān)[13]，6月后新生兒凝血因子水平可增至成人的80%。文中29例次足月活產(chǎn)兒中，共同途徑組新生兒凝血異常高于內(nèi)、外源性組，考慮該組病例數(shù)較多，且共同途徑凝血因子Ⅴ及Ⅹ缺乏均為可遺傳性，其機(jī)制之一為患者體內(nèi)存在“前加速酶”物質(zhì)，使凝血酶原轉(zhuǎn)化到凝血酶的速度加快，該酶可能通過(guò)胎盤(pán)引起新生兒凝血功能異常，提示臨床醫(yī)師應(yīng)更加關(guān)注。

總之，妊娠合并凝血因子缺乏是一種高危的產(chǎn)科情況，母兒面臨出血風(fēng)險(xiǎn)，目前的數(shù)據(jù)尚不能明確給出結(jié)論或建議。本研究認(rèn)為，對(duì)凝血因子缺乏合并妊娠的患者，在產(chǎn)科和血液科醫(yī)師的密切監(jiān)測(cè)和協(xié)同管理下，孕期密切監(jiān)測(cè)凝血功能，母兒出血事件少，分娩前積極輸血糾正凝血功能，無(wú)產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者建議陰道分娩，可獲得較好的妊娠結(jié)局。