張明波 王平

【關(guān)鍵詞】三才封髓湯;大腸癌;FOLFIRI;化療相關(guān)性口腔黏膜炎

【中圖分類號(hào)】R249【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】2095-6851（2019）02-139-01

化療相關(guān)性口腔黏膜炎（OM）是指由腫瘤化療誘發(fā)的口腔黏膜炎，在臨床中比較常見。大腸癌作為我國(guó)第5大高發(fā)病率腫瘤，每年新發(fā)病例37.6萬(wàn)例，多數(shù)大腸癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就已屬晚期，均需要化療[1]。FOLFIRI作為大腸癌最常用化療方案之一，使用非常廣泛?？谇火つぱ滓彩荈OLFIRI方案化療的常見副反應(yīng)之一?？谇火つぱ字饕R床表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死及假膜，會(huì)引起疼痛、感染、食欲缺乏，從而影響患者生存質(zhì)量和對(duì)治療的依從性，嚴(yán)重時(shí)常會(huì)導(dǎo)致化療的終止，因此積極預(yù)防及治療口腔黏膜炎是腫瘤輔助治療的重要組成部分。本研究觀察大腸癌患者在FOLFIRI化療期間服用三才封髓湯加味后OM的發(fā)生率及嚴(yán)重程度?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1臨床資料

1.1病例來(lái)源及分組病例納入時(shí)間為2016年5月1日-2018年4月30日，病例全部來(lái)源于我院腫瘤科接受FOLFIRI化療的肝腎陰虛型大腸癌患者，共納入患者80例。經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各40例。兩組間男女比例、年齡、病種均無(wú)差異（P>0.05），具有可比性（見表1）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）》[2];口腔黏膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《常見疾病的診斷與療效判定（標(biāo)準(zhǔn)）》[3]，如下：①可發(fā)生于唇、牙齦、兩頰、上腭、咽等口腔任何部位的黏膜;②臨床表現(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)紅斑或黃白色如豆大表淺的潰瘍點(diǎn)，伴疼痛，進(jìn)食時(shí)疼痛加重;中醫(yī)證候參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]，主癥特點(diǎn)：五心煩熱，頭暈?zāi)垦?，低熱盜汗，口苦咽干，腰酸腿軟，便秘，舌質(zhì)紅少苔或無(wú)苔，脈細(xì)弦或細(xì)數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①明確診斷的結(jié)直腸癌;②中醫(yī)證型符合標(biāo)準(zhǔn);③具有化療適應(yīng)癥;④化療前未出現(xiàn)口腔黏膜炎;⑤受試者體力狀態(tài)尚好，KPS≥60分;⑥受試者同意并簽署知情同意書。符合以上所有條件者納入。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述標(biāo)準(zhǔn);②臨床資料不全者，療程不足或不按規(guī)定服藥，中途退出者;③觀察期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者。符合以上任一條件者排除。

2治療方法

2.1試驗(yàn)組口服三才封髓湯加味，藥物組成：太子參30g、天冬15g、生地黃15g、黃柏12g、砂仁6g、石斛12g、生甘草6g。日1劑，水煎服，每劑取藥汁400ml，早晚2次分服;亦可每次20ml，頻頻呷服。于化療第1天始給予三才封髓湯加味口服，至化療第7天停藥，連服7天。

2.2對(duì)照組常規(guī)予FOLFIRI方案化療，未行中醫(yī)藥干預(yù)。

3療效觀察

3.1療效判定口腔黏膜炎的發(fā)生與否：有或無(wú)。參照《NCI-CTC》[5]中嚴(yán)重程度的判定：0級(jí)：無(wú);1級(jí)：無(wú)痛性潰瘍，紅斑或有輕度疼痛;2級(jí)：疼痛性紅斑水腫或潰瘍，但能進(jìn)食;3級(jí)：疼痛性紅斑水腫或潰瘍，不能進(jìn)食;4級(jí)：需胃腸外或胃腸支持治療。

3.2結(jié)果（見表2）

兩組整體療效分布經(jīng)等級(jí)資料的非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組療效有差異（P<0.05），提示三才封髓湯加味能減少口腔黏膜炎發(fā)生率，并減輕口腔黏膜炎嚴(yán)重程度。

4體會(huì)

在西醫(yī)方面，Stephen T. Sonis[6]將OM的發(fā)生機(jī)制分為5個(gè)階段，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛認(rèn)可。①起始期：放射和化療同時(shí)啟動(dòng)脫氧核糖核酸（DNA）和非DNA損傷。同時(shí)，活性氧（Ros）作為下游生物事件的關(guān)鍵中介物產(chǎn)生。直接或間接導(dǎo)致基底上皮細(xì)胞、粘膜下細(xì)胞損傷。這個(gè)階段粘膜似乎完全正常。②初級(jí)損傷反應(yīng)期：DNA和非DNA損傷，使轉(zhuǎn)錄因子釋放及激活，導(dǎo)致調(diào)節(jié)損傷反應(yīng)的基因上調(diào);同時(shí)，會(huì)促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等，從而進(jìn)一步造成組織損傷。這個(gè)階段粘膜開始變薄，出現(xiàn)紅斑。③信號(hào)放大期：通過(guò)各種通路，使上述信號(hào)放大。這個(gè)階段損傷主要發(fā)生在粘膜下層。④潰瘍期：缺損的粘膜導(dǎo)致局部微環(huán)境的改變，致使大量細(xì)菌定植，細(xì)菌進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。這個(gè)階段主要表現(xiàn)為粘膜白膜覆蓋及疼痛。⑤愈合期：粘膜下層的干細(xì)胞的增殖、分化，形成完整的傷口表面，口腔粘膜微環(huán)境及菌群恢復(fù)正常。這個(gè)階段主要表現(xiàn)為潰瘍面恢復(fù)劑疼痛緩解。在西醫(yī)藥理方面，太子參含有糖類、苷類、氨基酸、環(huán)肽類、微量元素、油脂類等物質(zhì)，多項(xiàng)動(dòng)物及體外研究表明太子參提取液具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基作用[7-9]。同樣，大量研究表明：天冬[10]、黃柏[11、12]、砂仁[13、14]、石斛[15]、甘草[16、17]提取物均具有清除自由基和抑菌作用。因此，三才封髓湯加味可能通過(guò)抗氧化途徑減少Ros的生成，減弱了信號(hào)放大機(jī)制，從而減輕了口腔黏膜的非DNA損傷;亦可能通過(guò)抑菌作用使口腔定植菌增殖下降，從而改善口腔微環(huán)境，使OM發(fā)生率降低、嚴(yán)重程度下降。

在中醫(yī)方面，《醫(yī)宗金鑒》曰：“此證有內(nèi)外，陰陽(yáng)之別?！l(fā)于內(nèi)者，兼陰虛濕熱，下注肛門，內(nèi)結(jié)壅腫刺痛如錐”?？梢姶竽c癌常見陰虛、濕熱之證，濕熱蘊(yùn)久，耗傷陰液，兼之FOLFIRI化療作用于腸腑，津液吸收失司，陰液逾虧。陰津不能上承于口咽，熱郁肉腐，則發(fā)口瘡;陰陽(yáng)失調(diào)，營(yíng)衛(wèi)不合，則腠理不密，故見盜汗;陰津匱乏不能濡養(yǎng)肌腠、充潤(rùn)血脈，故見咽干口燥、眼澀、舌紅、少苔、脈細(xì)等癥。大腸癌病位在大腸，肺與大腸相表里，久病陰液暗耗，又經(jīng)FOLFIRI化療后津液吸收失司，陰津匱乏，腎陰為諸陰之本，肺腎之陰又可相互滋生，故取用三才封髓湯加味治之。方中太子參補(bǔ)氣生津?yàn)榫?，天冬補(bǔ)肺生水，生地滋水之源，石斛肺腎同補(bǔ)、滋陰生津?yàn)槌?，君臣相合則肺氣續(xù)腎水充陰液足;黃柏入腎退熱除蒸，兼清腸腑濕熱，砂仁入脾胃化濕行滯，此二藥為佐，瀉火而不傷陰，醒脾而不滋膩;生甘草調(diào)和諸藥，又助黃柏清熱解毒為使。諸藥合用，瀉火堅(jiān)陰，固精封髓，諸癥自解，可謂標(biāo)本兼顧，相得益彰。

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