程瑞文 ，李 平 ，鄧?yán)嫫?，謝太喜

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院①血管腫瘤介入科，②放射科，湖南 長沙 410007）

肝癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期而失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)。TACE為無法外科手術(shù)切除肝癌患者的首選治療方法，其療效已得到公認(rèn)［1］。介入在內(nèi)的綜合治療是肝癌的發(fā)展趨勢(shì)，TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療中晚期肝癌是有效的綜合治療方法之一［2-3］。本研究嘗試使用基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)彌散功能成像（intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging，IVIM-DWI），即雙指數(shù)模型DWI對(duì)TACE序貫氬氦刀治療肝癌的療效評(píng)估價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取2016年1月至2017年12月我院收治的40例肝癌患者，均為男性；年齡37～67歲，平均（55.0±9.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②均經(jīng)病理活檢或影像學(xué)檢查及血清甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)等明確診斷；③肝內(nèi)腫瘤數(shù)目≤5個(gè)；④肝功能Child A級(jí)或B級(jí)，使用Karnofsky行為狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky performance status，KPS）［5］，KPS 評(píng) 分 均 ≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child C級(jí)或D級(jí)；②原發(fā)性肝癌已確診遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者；③術(shù)后未復(fù)查DWI者；④脫訪或隨訪時(shí)間少于6個(gè)月者。其中原發(fā)性肝細(xì)胞癌38例，膽管細(xì)胞癌2例；3例為原發(fā)性肝癌外科根治性術(shù)后復(fù)發(fā)，其他37例均未行外科手術(shù)治療。肝內(nèi)結(jié)節(jié)單發(fā)33例，多發(fā)7例；肝功能Child A級(jí)25例，Child B級(jí)15例；合并肝門區(qū)或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，均無門脈癌栓形成。

1.2 治療方法 40例行影像學(xué)檢查及血清AFP檢測(cè)后，先接受TACE、術(shù)后4周內(nèi)序貫氬氦刀冷凍消融治療。①TACE：根據(jù)術(shù)前CT增強(qiáng)掃描顯示的腫瘤病灶（圖1a），使用5F-RH導(dǎo)管聯(lián)合2.4F微導(dǎo)管行超選擇腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈造影，造影證實(shí)后均使用奧沙利鉑0.1 g、氟尿嘧啶1.0 g聯(lián)合灌注化療［6-7］，根據(jù)腫瘤大小注入超液化碘化油5～15 mL乳劑栓塞腫瘤供血血管，栓塞至對(duì)比劑停留2個(gè)心動(dòng)周期時(shí)停止（圖1b）。TACE術(shù)后1～2周復(fù)查MRI平掃+IVIM-DWI檢查，通過 MRI確定活性病灶［8-10］，針對(duì)活性區(qū)域于TACE術(shù)后4周內(nèi)行氬氦刀冷凍消融術(shù)（圖1c）。②氬氦刀冷凍消融術(shù)：根據(jù)術(shù)前MRI顯示腫瘤的大小、形態(tài)、位置及活性區(qū)域，制訂CT引導(dǎo)下冷凍方案。在CT引導(dǎo)下逐個(gè)穿刺點(diǎn)使用氬氦刀穿刺針進(jìn)入肝內(nèi)病灶，給予氬氣（純度99.999%）冷凍消融15 min（壓力 3 500 kPa），CT掃描檢測(cè)冷凍范圍，氦氣（純度 99.999%）復(fù)溫 3 min（壓力 2 500 kPa），重復(fù)1次。拔針，壓迫止血并包扎。術(shù)后行CT平掃復(fù)查，確保冰球完全覆蓋腫瘤活性部分邊緣范圍大于1 cm（圖 1d）［8］。

圖1 男，61歲，原發(fā)性肝癌 圖1a CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期示右肝SⅦ段直徑約2.3 cm結(jié)節(jié)，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化（箭頭） 圖1b TACE術(shù)后顯示肝癌病灶碘油沉積（箭頭） 圖1c DWI示病灶呈高信號(hào)，提示腫瘤有活性（箭頭） 圖1d 活性病灶行CT引導(dǎo)下氬氦刀冷凍消融術(shù)（箭頭）

1.3 MRI檢查方法

1.3.1 掃描方法 采用GE Signa HD 3.0 T MRI儀與腹部專用表面線圈。采用呼吸門控防止運(yùn)動(dòng)偽影。先行上腹部平掃，再行多b值DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。傳統(tǒng)單指數(shù)模型DWI，b值取0和1 000 s/mm2，矩陣 80×128，NEX 4；IVIM-DWI的多 b 值（b=0、50、100、200、400、800、1 000 s/mm2）DWI，矩陣 96×130，TR 9 000 ms，TE 最小值，層厚 4 mm，層距 1 mm。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描：橫軸位LAVA技術(shù)，層厚5 mm。蒙片掃描結(jié)束后注射對(duì)比劑莫迪斯，流率2 mL/s，劑量0.2 mL/kg體質(zhì)量，17 s后開始連續(xù)2次增強(qiáng)掃描（動(dòng)脈早期、動(dòng)脈晚期），50 s后掃門脈期，5 min后掃延遲期，50 min后再次掃延遲期。

1.3.2 圖像后處理 掃描結(jié)束后將原始圖像數(shù)據(jù)傳至AW4.6工作站，應(yīng)用Functool軟件中的ADC軟件對(duì)DWI圖像進(jìn)行后處理，在治療術(shù)后DWI高、低信號(hào)區(qū)標(biāo)記ROI。以MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描圖像為參考，在顯示病灶最清楚的相應(yīng)b值的DWI圖像上手動(dòng)放置病灶ROI。ROI會(huì)在相應(yīng)解剖層面，以相同位置同步復(fù)制到standard ADC值偽彩參數(shù)圖或Slow ADC值、Fast ADC值及f值偽彩參數(shù)圖上，并自動(dòng)得到單指數(shù)模型DWI檢查的ADC值，及IVIM-DWI檢查的Slow ADC 值、Fast ADC 值及 f值（圖2）。

圖2 男，47歲，TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融術(shù)后4周 圖2a DWI示2個(gè)可疑殘留病灶（箭頭） 圖2b b=800 s/mm2時(shí)后處理測(cè)量ADC值圖2c 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）-DWI測(cè)量Fast ADC值 圖2d IVIM-DWI測(cè)量Slow ADC值

1.4 CT掃描方法 采用Philips 64排128層brilliance CT對(duì)肝臟行3期掃描。使用對(duì)比劑碘海醇（劑量1.8 mL/kg體質(zhì)量）經(jīng)高壓注射器團(tuán)注掃描，流率3.0 mL/s。層厚、層距均為5 mm，25～27 s掃動(dòng)脈期，65 s掃門脈期，5 min掃延遲期。掃描結(jié)束后將原始圖像數(shù)據(jù)傳至EBW工作站行三維重建。治療術(shù)后平掃無碘油沉積區(qū)為重點(diǎn)觀察區(qū)，在顯示病灶強(qiáng)化最明顯的區(qū)域手動(dòng)放置病灶ROI，測(cè)量動(dòng)脈期CT值，復(fù)制同樣大小ROI至平掃期相同位置，測(cè)量CT值，相減得出CT凈增值（圖3）。

圖3 男，46歲，TACE術(shù)后行CT增強(qiáng)掃描 圖3a 平掃可見碘油沉積部分缺損，CT值38.77 HU 圖3b 增強(qiáng)掃描可見碘油沉積缺損區(qū)外緣明顯強(qiáng)化，CT值92.82 HU，得出CT凈增值為54.05 HU

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo) 臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)：DWI檢查后行經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)，行免疫組化檢查明確病灶性質(zhì)；連續(xù)2次以上的影像學(xué)檢查，持續(xù)隨訪6個(gè)月以上觀察病灶；病灶變化：進(jìn)展為殘留灶，無變化為壞死灶，新增病灶并持續(xù)進(jìn)展為新發(fā)灶［9］。

CT增強(qiáng)掃描病灶活性區(qū)域界定標(biāo)準(zhǔn)［10］：與術(shù)前對(duì)比，選擇術(shù)前可疑活性區(qū)域，測(cè)量病灶平掃、增強(qiáng)掃描CT值及CT凈增值。增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為典型“快進(jìn)快出”特征或CT值增加40 HU以上考慮有活性，小于10 HU考慮病灶無活性，10～40 HU無法判斷，由3位副高以上職稱專家單獨(dú)閱片判讀有無活性。

DWI界定標(biāo)準(zhǔn)［11］：在后處理工作站觀察 DWI圖像，并與術(shù)前原發(fā)癌灶對(duì)比，觀察信號(hào)特點(diǎn)，測(cè)量原發(fā)癌灶氬氦冷凍區(qū)域或新發(fā)病灶的ADC、Slow ADC、f值及Fast ADC值，用以判斷肝癌氬氦刀冷凍術(shù)后的壞死灶、殘留灶或新發(fā)灶。若病灶信號(hào)均勻、ADC值高于周圍肝實(shí)質(zhì)或絕對(duì)值＞1.5×10-3mm2/s，考慮壞死，診斷為壞死灶；若有常規(guī)掃描信號(hào)可疑區(qū)域，該處ADC值＜1.0×10-3mm2/s，則判斷病灶仍有活性部分，診斷為殘留灶；術(shù)后出現(xiàn)的新發(fā)病灶，且ADC值＜1.0×10-3mm2/s，診斷為新發(fā)灶；ADC值為（1.0～1.5）×10-3mm2/s，需結(jié)合臨床綜合診斷，由 3位副高以上職稱專家單獨(dú)閱片判讀。IVIM模型以b值增高至1 000 s/mm2時(shí)病灶仍呈高信號(hào)判斷為殘留灶；病灶與周圍組織等信號(hào)判斷為壞死灶；隨訪中新增病灶且為高信號(hào)判斷為新發(fā)灶。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料以±s表示。肝癌治療后殘留灶、壞死灶、新發(fā)灶間ADC值、Slow ADC值、Fast ADC值及f值的比較采用單因素方差分析；ADC值與Slow ADC值比較、ADC值與f值比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADC值、Slow ADC值、CT凈增值對(duì)活性病灶評(píng)估的敏感度及特異度采用診斷實(shí)驗(yàn)的ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 TACE序貫氬氦刀冷凍治療40例，原發(fā)病灶46個(gè)；術(shù)后1個(gè)月CT及MRI共發(fā)現(xiàn)病灶46個(gè)；術(shù)后4個(gè)月CT及MRI共發(fā)現(xiàn)病灶54個(gè)。不同影像學(xué)檢查對(duì)病灶性質(zhì)判斷能力見圖4。

圖4 不同影像學(xué)檢查對(duì)肝癌治療后病灶檢出柱形圖（單位：個(gè)）

術(shù)后4個(gè)月CT平掃加增強(qiáng)掃描共發(fā)現(xiàn)病灶47個(gè)，MRI平掃加增強(qiáng)掃描共發(fā)現(xiàn)病灶52個(gè)。CT平掃加增強(qiáng)掃描與MRI平掃加增強(qiáng)掃描在肝癌TACE序貫氬氦刀治療后病灶數(shù)目檢出方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.076）。

將影像學(xué)檢查所見病灶性質(zhì)分為可判斷（壞死灶+殘留灶+新發(fā)灶）與無法判斷2組。CT平掃加增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)47個(gè)病灶，其中性質(zhì)可判斷30個(gè)，無法判斷17個(gè)；IVIM-DWI發(fā)現(xiàn)病灶54個(gè)，其中性質(zhì)可判斷52個(gè)，無法判斷2個(gè)。經(jīng)檢驗(yàn)不符合方差齊性，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，IVIM-DWI與CT平掃加增強(qiáng)掃描在判斷病灶性質(zhì)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

2.2 各組間單指數(shù)模型DWI及IVIM-DWI各參數(shù)比較

2.2.1 TACE序貫氬氦刀冷凍消融治療后肝癌活性殘留灶、壞死灶、新發(fā)灶的4項(xiàng)參數(shù)，均符合正態(tài)分布且符合方差齊性。單因素方差分析結(jié)果顯示，3組間ADC值、Slow ADC值、f值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），F(xiàn)ast ADC值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）（表 1）。

表1 治療后不同病灶各參數(shù)均值及單因素方差分析（±s）

表1 治療后不同病灶各參數(shù)均值及單因素方差分析（±s）

組別 ADC值（10-3mm2/s） Slow ADC值（10-3mm2/s） f值（%） Fast ADC值（10-3mm2/s）殘留灶 1.17±0.18 1.05±0.15 9.18±1.87 15.24±4.58新發(fā)灶 1.11±0.12 0.96±0.11 16.10±7.87 18.69±4.58壞死灶 1.84±0.36 1.69±0.21 8.33±1.52 1.73±0.60 F值 110.03 188.19 13.21 4.56 P值 0.000 0.000 0.032 0.230

2.2.2 3組間進(jìn)一步兩兩比較，新發(fā)灶與殘留灶的Slow ADC值、ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），壞死灶與殘留灶及新發(fā)灶的ADC及Slow ADC間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）（表2）。

表2 肝癌治療后不同病灶各參數(shù)兩兩比較結(jié)果

2.3 IVIM-DWI與單指數(shù)模型DWI及CT凈增值診斷敏感度、特異度比較 臨床以病理學(xué)檢查或6個(gè)月以上隨診及連續(xù)2次以上影像學(xué)檢查為標(biāo)準(zhǔn)確定病灶有無活性，分別將活性病灶（殘留灶及新發(fā)灶）與無活性病灶（壞死灶）的ADC值及Slow ADC與臨床標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)比，繪制ROC曲線（表3）。結(jié)果顯示，IVIM-DWI的Slow ADC值測(cè)定在敏感度、特異度上均高于單指數(shù)模型DWI的ADC值及CT凈增值測(cè)定。

表3 ADC值與Slow ADC值ROC曲線下面積、敏感度、特異度及界值

3 討論

3.1 肝癌治療后療效評(píng)估 肝癌治療后療效評(píng)估方法主要有3種：生存分析法、血清AFP監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查。生存分析需大樣本、長期間隨訪，不適合介入術(shù)后短期個(gè)體化評(píng)估。血清AFP是評(píng)估肝癌活性的重要指標(biāo)之一，但AFP短期波動(dòng)性大，陽性率低，特異度不高，35%的肝細(xì)胞癌患者AFP檢測(cè)呈假陰性（包括肝內(nèi)膽管癌、低分化肝細(xì)胞癌、部分高分化肝細(xì)胞癌或肝細(xì)胞癌已壞死液化者），僅靠單純AFP檢測(cè)不能有效診斷［12］。影像學(xué)檢查因簡單易行、圖像直觀，廣泛應(yīng)用于肝癌介入治療后療效評(píng)估。

MRI能有效、清晰、直觀地反映病灶特征，已成為肝癌介入術(shù)后常規(guī)檢查方法，并已成為共識(shí)［13-16］。本研究也證實(shí)，IVIM-DWI的Slow ADC值測(cè)定在敏感度、特異度上均高于單指數(shù)模型DWI的ADC值及CT增強(qiáng)掃描中CT凈增值。DWI作為一種功能性成像技術(shù)，無需注射對(duì)比劑，可在分子水平對(duì)生物體的組織結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)進(jìn)行無創(chuàng)檢查，在鑒別壞死與活性腫瘤組織上具有明顯優(yōu)勢(shì)［17］。

3.2 IVIM-DWI掃描技術(shù)及呼吸門控技術(shù) 本研究中，為了盡量忽略血流、微循環(huán)等對(duì)彌散產(chǎn)生的影響，在多 b 值 DWI中，采用 7 個(gè) b 值（0、50、100、200、400、800、1 000 s/mm2），b=1 000 s/mm2時(shí)圖像質(zhì)量仍較清晰（圖 4），與報(bào)道［7，18］推薦使用 8 個(gè) b 值（0、25、50、75、100、200、500、800 s/mm2）有一定差異，分析與本研究MRI掃描加用呼吸門控技術(shù)有關(guān)。

3.3 IVIM-DWI的局限性 ①本研究已經(jīng)證實(shí)，IVIMDWI在肝癌治療后活性病灶評(píng)估中具有較高的特異度，但單純使用IVIM-DWI會(huì)遺漏直徑＜0.5 cm病灶，使用DSA可證實(shí)病灶。②部分病灶在消融術(shù)后1個(gè)月內(nèi)信號(hào)不穩(wěn)定，判斷病灶活性存在困難。③各研究中心采用的IVIM-DWI參數(shù)及后處理軟件有差距，得出的界定良惡性病灶的ADC值或Slow ADC值也存在一定差距［18-20］。因此，在具體臨床實(shí)踐中需總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合多種影像學(xué)檢查及血清AFP檢測(cè)等。

總之，IVIM-DWI所得到的參數(shù)能對(duì)肝癌氬氦刀冷凍消融術(shù)后殘留灶、壞死灶及新發(fā)灶進(jìn)行有效評(píng)估。且IVIM-DWI掃描技術(shù)評(píng)估肝癌TACE序貫氬氦刀治療的療效價(jià)值，明顯優(yōu)于單指數(shù)模型DWI及CT增強(qiáng)掃描，對(duì)肝癌的臨床治療及預(yù)后判斷具有重要意義，可指導(dǎo)臨床后續(xù)治療方案的制訂，值得推廣應(yīng)用。