袁心崧(綜述) 朱 笑 施慎遜(審校)

(復旦大學附屬華山醫(yī)院精神醫(yī)學科 上海 200040)

抗抑郁藥治療的早期改善廣義指所有在抗抑郁藥物治療抑郁癥起效前能預測抗抑郁藥療效的指標變化[1],目前納入指南的定義為治療2周后漢密爾頓抑郁量表17項版本[2](17 items of the Hamilton Scale for Depression,HAMD-17)總分的減分率為20%[1-3]。最初的抗抑郁藥單藥治療只有一半的患者在2個月后能出現(xiàn)療效,若最初的治療效果不佳會伴隨治療費用增加,門診患者可能增加自殺風險,患者的負性認知可進一步被鞏固,對治療失去信心進而影響治療效果[4-5],因此許多研究使用早期改善這個概念以盡早識別療效,指導調整治療方案[6]。為了進一步提升第2周預測療效,除HAMD-17的總分研究外,本文還綜述了還有哪些指標能判斷早期改善,早期改善的預測效果受到什么因素影響,為臨床制定重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)早期優(yōu)化治療的策略提供參考。

判斷MDD早期改善的指標

抑郁量表總分 使用抑郁量表評估早期改善的研究起源于1990年代,在當時延遲起效假說的背景下,為了更準確地評判抗抑郁藥起效的時間,Stassen等[7],Nobler等[8],Derivan等[9]嘗試生存分析、模式分析等方法,測定多種量表的多個閾值在治療早期的判斷療效。80年代用作主流的HAMD-21以及CGI在判斷早期療效中靈敏度不足,蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale,MADRS)被認為比HAMD-17有更好的特異性,而HAMD-17的靈敏度較高[10-11],抑郁的自評量表如16條目簡易抑郁癥自評量表(the 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology,QIDRS)常在同時有HAMD-17或是MADRS的前提下用以判斷早期改善的療效,較少單獨使用。

有了上述基礎,Nierenberg等[12-13]研究氟西汀治療MDD患者測定了第2周HAMD-17總分減分率20%的陽性與陰性預測值均較30%高,Szegedi等[14]認為米氮平治療組療程的第2周以及使用帕羅西汀組療程的第3周,HAMD-17總分減分率20%預測痊愈的陰性預測值達到最大值。前述研究對于指導早期換藥的不足之處在于,陰性預測值不足以成為支持早期換藥的證據(jù)[15]。

目前抗抑郁藥物治療的第2周HAMD-17總分減分率20%這個閾值大多引自2007年Stassen等[16]的隨機對照試驗與另一項Meta分析[17]。Szegedi基于前述研究結果,選擇了第2周HAMD-17減分率20%這個值,證實早期改善對抗抑郁藥的療效有較好的陰性預測值[1],并且受后續(xù)的系統(tǒng)綜述支持[6,17],但是也有部分研究認為第2周早期改善的陰性與陽性預測值不足[18],且未達到早期改善者調整治療方案后大部分能達到的療效[19],仍缺乏為早期改善如何指導換藥提供證據(jù)的研究[20]。

早期癥狀改善 2004年Katz等[21]提出應進一步細分不同藥物所對應不同的MDD早期癥狀改善,以帕羅西汀為例,在第2周對焦慮的改善較抑郁的改善更能說明藥物的起效,但是后續(xù)對早期癥狀改善的研究之間結果差異大。Harada等[22]認為早期焦慮改善預測效果不顯著,Katz等[23]認為除了睡眠相關的條目之外,大多數(shù)條目的減分均能促進臨床治愈,尤其以焦慮、自殺觀念以及阻滯這些條目的減分的預測效果更加明顯;日本學者同樣提出興趣減退條目的改善能較好地預測第8周的痊愈,罪惡感與軀體癥狀的改善與療效相關[24-25];Farabaugh等[26]則認為對于氟西汀治療的患者,治療早期食欲的改善能預測痊愈。我國幾個小樣本研究之間結果各異,張美霞等[27]基于帕羅西汀的研究認為漢密爾頓量表之中各個癥狀的早期改善均能預測,其中預測值依次排序為情緒、睡眠、精神焦慮、認知以及軀體焦慮。程文桃等[28]基于米氮平的研究同樣認為情緒因子較精神與軀體焦慮有較好的預測效果。治療早期的癥狀改善受到文化、人格、抑郁的分型等多種因素影響,在討論個別癥狀的同時值得探討與控制各個癥狀的影響因素。

功能改善 抑郁癥具有較高的致殘率,在抗抑郁藥物治療的過程中,語言能力、工作能力與社會功能的改善也預示著治療的效果。Wagner等[29]發(fā)現(xiàn)治療效果較好的患者可以觀察到在治療2周后語言流暢性明顯的提升。Jha等[30]認為治療后第6周前工作能力自評結果的早期改善能夠預測未來的抗抑郁藥療效,他們將工作能力的改善分為顯著改善、微小改善和無改善3種,顯著改善組在治療后的3個月以及7個月均有較高的臨床痊愈比例。Jha等[31]同時基于Uher的抑郁癥治療軌跡理論,測試心理社會功能是否為區(qū)別不同治療軌跡的潛在因子,他們發(fā)現(xiàn)第6周時的心理社會功能改善能預測第3個月與7個月均有較高的臨床痊愈比例,心理社會功能比抑郁癥狀更能預測遠期療效。

腦電圖 腦電圖的早期改善是各種輔助檢查中研究最成熟的,在前額葉可觀測到前扣帶回以及眶額葉皮層[32],這些腦區(qū)活動產(chǎn)生的投影的θ波段[33]活動被認為與抗抑郁藥療效相關[34]。在Iosifescu[35]的推動下,θCordance值與抗抑郁藥反應指數(shù)已是預測抗抑郁藥療效較成熟的技術。Iosifescu等[35-36]發(fā)現(xiàn)在藥物治療開始1周后,MDD患者額顳部θ波段相對功率顯著低于無效者,預測HAMD-17減分率50%具有76%的靈敏度和93%的特異性,其他的研究也得到了65%～75%的精準度[37-38],但是這并非腦電圖技師常規(guī)掌握的技術,涉及到與腦電圖跨學科的合作,在臨床使用上難以普及。

功能影像學 使用功能影像學能夠進一步研究腦電變化背后神經(jīng)元活動的全貌,但是由于功能影像學價格昂貴、預約時間長、難以頻繁進行檢查以及個體化診斷技術仍舊不成熟的特點,尚不能輔助臨床診斷。盡管如此,功能影像學能夠輔助我們了解早期改善背后的機制,Spies等[39]發(fā)現(xiàn)早期改善與默認模式網(wǎng)絡有關,研究認為抗抑郁藥早期改善主要相關的腦區(qū)在默認模式網(wǎng)絡,基線時在靜息態(tài)轉為任務態(tài)時,默認模式網(wǎng)絡被抑制得越多,越能預示早期改善的發(fā)生。Hou等[40]發(fā)現(xiàn)在基線時左側蒼白球的時間變異性較高者,較易達到早期改善。目前涉及早期改善的功能影像學研究較少,研究異質性大,治療前的掃描僅僅能解釋存在什么特征者較容易達到早期改善,而不能解釋藥物治療早期腦影像的改變。

認知心理試驗 Harmer等[41]在患者服藥后3 h做認知心理學的試驗,服用瑞博西丁的抑郁病患表現(xiàn)出對于樂觀表情較好的反應,對于樂觀的形容詞有較快的反應速度以及和記憶力。他們提出抗抑郁藥早期服用后即可立即調節(jié)抑郁患者的情緒處理。這些樂觀的認知改變可能導致將社交信息賦予較正面的信號,對正面信號的疊加數(shù)天后才會產(chǎn)生認知的改變,以此提出了抗抑郁藥的效果疊加假說。Tranter等[42]基于西酞普蘭的研究同樣認為在服藥后效果即可觀測到,并認為在治療的第2周愉快表情的增加可以有效預測第6周的治療反應。

血清學 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的早期改善對療效有預測價值。沈仲夏等[43]在基線及第2周測定BDNF,發(fā)現(xiàn)早期改善組與非早期改善組2周內BDNF的增加值有統(tǒng)計學意義。2017年Bare等[44]結合腦電圖、血清學、量表等指標在治療第1周建立抗抑郁藥的預測模型,模型中第1周血清BDNF水平聯(lián)合第2周的抑郁癥狀早期改善可預測抗抑郁藥的療效。C反應蛋白、IL-6或皮質醇的研究僅涉及以基線的血清水平對起效進行預測,未涉及起效前這些指標的改善是否與抗抑郁藥的療效有關。

影響MDD早期改善的因素

性別 去甲腎上腺素藥物如度洛西汀等對MDD男性患者早期改善的效果較女性好,女性的早期癥狀改善不能預測第8周的痊愈[45-46],但是對于伴隨軀體疼痛的女性,度洛西汀治療第2周軀體疼痛的改善能夠預測第8周的痊愈[47]。對于5-羥色胺再攝取抑制劑,女性的早期改善有較好的預測效果[48-49]。

年齡 許多文獻報導年齡較大者較容易達到早期改善[50-51],但是僅止于將年齡羅列在結果部分,未在討論部分以及摘要部分提及。目前尚未有研究系統(tǒng)性描述年齡與早期改善的關系。抑郁癥患者入組的年齡為30歲以下有較高的雙相抑郁的風險,然而納入年齡大于40歲的女性抑郁者可能受到絕經(jīng)期的內分泌紊亂、腦部血管硬化等因素影響,需要納入多種因素綜合分析,目前尚未有研究涉及。

抗抑郁藥種類 Katz等[21]認為應該用每個藥物不同的癥狀群作為起效的判斷,研究中以帕羅西汀為例,在第2周焦慮的改善較抑郁的改善更能說明藥物的起效;米氮平被認為是起效較快的抗抑郁藥[52]。但是大部分的研究否認不同的抗抑郁藥存在早期起效時間的區(qū)別,從Quitkin等[53]到Stassen等[7]均報導單藥抗抑郁治療(丙米嗪,嗎氯貝胺,阿米替林,氟西汀,氧奈帕明,米氮平和帕羅西汀等藥物)未發(fā)現(xiàn)藥物之間有明顯的差異,大型臨床試驗如抑郁癥的序貫治療研究 (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression,STARD)否認早期起效以及不同藥物之間起效時間的差異[54-55]。

劑量 劑量與早期改善的關系仍不明確,大部分研究均使用個體化的治療劑量,未著重報導劑量對早期改善的影響。一項大型回顧性研究調查了文拉法辛劑量與早期改善的關系,發(fā)現(xiàn)較小劑量比大劑量的治療更容易達到早期改善,但是這個結果與種族有關,亞洲人用藥的劑量較小,較易達到早期改善,而其他人種用藥的劑量較大,較難達到早期改善[51]。

治療前的閾值下癥狀 焦慮對于早期改善的關系目前仍有爭議,治療前焦慮癥狀明顯的患者治療效果差[56]。軀體癥狀可能在不同地區(qū)具有文化差異,其在歐美被認為是炎癥因子所致,預示著疾病治療周期長、效果較差[57]、改善較慢[58]。軀體疼痛是抑郁患者預后較差的因素[59],存在軀體癥狀的患者即使在第2周達到早期改善的標準,但是往往難以在第8周達到痊愈[60]。在東亞的研究中,軀體癥狀與罪惡感和焦慮情緒相比反而屬于改善快且對于預后有較好預測效果的癥狀[25]。

基因組 基因組可作為臨床癥狀和療效預測的輔助指標,增加臨床癥狀的變化預測末了療效的可信度。Ramasubbu等[61]發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR L-等位基因純合子的患者對艾斯西酞普蘭或喹硫平有良好的反應,在治療第1周即可發(fā)現(xiàn)杏仁核的過度激活的改善,能預測第8周的緩解。Su等[62]納入ADCY9、HTR1B、GNB3、HTR2A、TPH2和SLC6A4 6個候選血清素能基因,其中TPH2 rs4570625 GG攜帶者更容易達到抑郁和焦慮癥狀的緩解,與TT基因型攜帶者相比,GT或GG基因型患者表現(xiàn)出更有利的抑郁癥狀嚴重程度。ADCY9、HTR1B和HTR2A關系較弱。

展望 以HAMD-17減分率20%作為判斷早期改善的依據(jù)已獲得較多認可,也有許多研究致力于閾值下癥狀、輔助檢查等多方面判斷早期改善,但是這些研究成果無足夠證據(jù)能結合臨床的治療方案調整以提升療效。第一,這些影響因素與指標在這幾年被分別報道,但尚無研究整合這些因素并制作在第2周預測未來療效的模型;第二,目前仍少有對不同治療劑量、年齡、人格、抑郁癥的亞型、種族、童年創(chuàng)傷等可能對早期改善有影響的重要臨床因素進行深入的探討,明確這些因素對早期改善的影響可在早期優(yōu)化治療中給予更具可操作性的建議。