楊俊杰， 鄢業(yè)鴻

1贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外科(江西贛州 341000)； 2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(江西南昌 330006)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于常見癌癥的第5位及第3位，其中，HCC是最主要的組織學(xué)分型，占PLC的90%以上[1-3]。我國(guó)是肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家，每年約38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%[4]。慢性乙型肝炎病毒(HBV)的感染是我國(guó)肝癌最常見的原因[5]。肝癌的治療手段主要是以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入治療、放療、靶向治療、免疫生物治療為主的綜合治療，其中手術(shù)治療仍是肝癌的主要治療方法[6]。近年來國(guó)內(nèi)外很多研究報(bào)道HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者根治性術(shù)后聯(lián)合抗病毒治療能夠降低HCC復(fù)發(fā)率及提高生存率[7-8]?？共《局委熥鳛楦伟┬g(shù)后綜合治療的一種簡(jiǎn)單有效的治療方式越來越受到重視。

1 HBV與HCC的關(guān)系

1.1 HBV感染是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素 HBV是一種以體液和血液傳播為主的嗜肝DNA病毒，HBV感染可導(dǎo)致急性或慢性肝炎。全球超過80%的HCC發(fā)生在撒哈拉以南的非洲和東亞，與HBV流行區(qū)一致。慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的HCC發(fā)病率為非HBV感染者的5～15倍[9]，乙型肝炎肝硬化患者風(fēng)險(xiǎn)更高，年發(fā)生率可達(dá)3%～8%[10-11]。

1.2 HBV相關(guān)性HCC的發(fā)病機(jī)制 HBV可通過多種機(jī)制引起和促進(jìn)HCC發(fā)生[12]：HBV感染引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致反復(fù)肝臟炎癥、損傷、再生和瘢痕修復(fù)反應(yīng)，形成炎癥、纖維化、免疫缺陷微環(huán)境；HBV可整合入宿主肝細(xì)胞基因組引起遺傳學(xué)改變和HCC相關(guān)基因表達(dá)的變化；HBV表達(dá)多種活性蛋白，特別是HBx及S蛋白，可通過反式激活和與細(xì)胞內(nèi)特定蛋白相互作用、活化多種信號(hào)途徑、誘導(dǎo)異常的表觀遺傳改變促進(jìn)HCC發(fā)生；此外，HBV突變也影響HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

2 抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性HCC的影響

2.1 抗病毒治療減少HCC的發(fā)生 有效的抗病毒治療可以抑制HBV復(fù)制，降低血清病毒載量和加速HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換, 因此可能減輕肝損傷和減少肝硬化的發(fā)展。Shen等[13]一個(gè)meta分析結(jié)果表明，CHB患者抗病毒治療能夠使3年和5年的HCC累積發(fā)病率降低。據(jù)報(bào)道，口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療使HCC的發(fā)病率下降78%，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性的患者效果更明顯[14-16]。Lai等[17]的研究顯示使用NAs治療肝硬化患者能夠有效降低HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2003年，臺(tái)灣政府提供了一項(xiàng)對(duì)CHB和慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療方案，在隨后的幾年里，HCC的發(fā)病率和病死率明顯下降[18]。

2.2 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC手術(shù)中的作用 HCC的首選治療方式為根治性手術(shù)，但是術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。高載量的HBV DNA與HCC的復(fù)發(fā)有關(guān)。高載量的HBV可能可以抑制對(duì)癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視，使復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)術(shù)后抗病毒治療能夠改善殘肝功能，增強(qiáng)復(fù)發(fā)時(shí)后續(xù)治療方案的耐受能力，從而增加總生存率。Ke等[19]研究表明給予肝癌術(shù)后患者抗病毒治療(拉米夫定100 mg/d)可以增加肝癌復(fù)發(fā)時(shí)接受其他治療的機(jī)會(huì)，降低肝衰竭導(dǎo)致的病死率，從而大大增加術(shù)后5年總生存率。Miao等[20]一個(gè)薈萃分析表明，使用IFN-α抗病毒治療將HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后的5年生存率從25.1%提高到42.0%。

抗病毒治療能否降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高無瘤生存率，目前仍有爭(zhēng)議。有研究表明HCC根治性切除術(shù)后使用IFN-α或NAs抗病毒治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率[21-24]。Chan等[25]報(bào)道HBV相關(guān)性HCC患者肝切除術(shù)后使用拉米夫定(100 mg/d)和恩替卡韋(0.5 mg/d)抗病毒治療，顯著延長(zhǎng)了無瘤生存率和總生存率。Yuan等[26]一個(gè)薈萃分析表明HBV相關(guān)性HCC患者根治性治療后使用NAs抗病毒治療能夠降低復(fù)發(fā)率，提高無瘤生存率和總生存率。但是也有很多研究顯示抗病毒治療并不能夠降低復(fù)發(fā)率及提高無瘤生存率。Li等[27]研究認(rèn)為NAs并不能降低肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但能夠增加術(shù)后總生存率。Chong等[28]在HBV相關(guān)性HCC患者接受根治性手術(shù)后給予口服NAs治療，包括恩替卡韋和拉米夫定，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療并不能夠提高無瘤生存率和降低復(fù)發(fā)率，接受抗病毒治療的患者復(fù)發(fā)時(shí)有著更好的肝臟儲(chǔ)備功能，能夠耐受更多的后續(xù)治療方案，從而提高了總生存率。這些研究人員還建議HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后應(yīng)該將常規(guī)性抗病毒治療作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助治療。

肝切除、麻醉、出血和術(shù)中缺氧會(huì)抑制術(shù)后的免疫力，增加HBV活動(dòng)的機(jī)會(huì)導(dǎo)致肝臟的炎癥損傷。術(shù)后HBV再活化是HBV相關(guān)性HCC患者死亡的常見原因。肝切除術(shù)后會(huì)導(dǎo)致24%的患者發(fā)生HBV再活化[29]，這可能導(dǎo)致術(shù)后致命性急性肝衰竭。Huang等[30]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，HBV相關(guān)性HCC患者肝切除術(shù)后使用替比夫定抗病毒治療可以減少HBV的再活化。

總之，HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后抗病毒治療能夠降低早期復(fù)發(fā)率，增加復(fù)發(fā)時(shí)接受根治性治療的機(jī)會(huì)，減少HBV的再活化，最終提高生存率。

2.3 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)中的作用 TACE已成為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選和最有效的治療方法[31]。作為一種微創(chuàng)手術(shù)，其治療效果有兩個(gè)主要機(jī)制。第一，TACE可以通過動(dòng)脈栓塞切斷腫瘤的血液供應(yīng)。第二，TACE能夠在病灶局部提供一個(gè)高抗癌藥物濃度且全身反應(yīng)小。然而，TACE也可能使HBV相關(guān)性HCC患者HBV再活化。TACE能夠引起HCC中動(dòng)靜脈分流，導(dǎo)致系統(tǒng)免疫功能受損，從而增加HBV再激活的概率。局部的化療也可能導(dǎo)致肝功能的損害，從而可能影響HCC患者的病毒復(fù)制[32]。

HCC患者TACE治療后有著很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤的復(fù)發(fā)與腫瘤大小、肝功能、AFP水平、門靜脈侵犯有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)高HBV病毒載量是另一個(gè)治療后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。Jang等[33]在單獨(dú)使用TACE使HCC腫瘤完全壞死的一組病例中報(bào)道高病毒載量(HBV DNA>105copies/mL)是HCC患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TACE術(shù)后HBV與HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系表明抗病毒治療可能能夠預(yù)防HCC復(fù)發(fā)，Yan等[34]的研究也證明了HBV相關(guān)性HCC患者根治性手術(shù)術(shù)后抗病毒治療結(jié)合TACE可以降低術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率。高病毒載量導(dǎo)致總生存率降低，Yu等[35]研究表明TACE術(shù)前高病毒載量(HBV DNA>2 000 copies/mL)是TACE術(shù)患者總生存率降低的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

TACE治療期間預(yù)防性抗病毒治療可能可以降低HBV的活動(dòng)性和再激活概率。Xu等[36]報(bào)道TACE聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療后45.6%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，單獨(dú)使用TACE只有11.2%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，TACE聯(lián)合抗病毒治療使1、2、3年生存率從60%、48%、48%提高至83%、69%、58%。Jang等[37]的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)前使用拉米夫定抗病毒治療的患者有更低的HBV再活化風(fēng)險(xiǎn)。Hung等[38]報(bào)道TACE治療后HBV再活化的患者使用恩替卡韋抗病毒治療能夠迅速抑制病毒的復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)TACE治療后聯(lián)合NAs抗病毒治療能夠明顯降低HBV再激活，也可降低肝功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[39]。TACE聯(lián)合抗病毒治療的患者生存期大于單獨(dú)TACE治療的患者，聯(lián)合NAs抗病毒治療的5年生存率從14.3%提高到40.5%[40]。

2.4 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC消融術(shù)中的作用 消融治療是最大徑≤3 cm肝癌治療的一種根治性方式，其療效與肝切除基本相同。包含熱消融[射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(MWA)、激光消融及高強(qiáng)度聚焦超聲]、化學(xué)消融及冷凍消融。

RFA使用高頻無線電波產(chǎn)生局部熱量破壞腫瘤，作為一種局部治療方法，對(duì)正常組織和全身影響很小。RFA和手術(shù)切除治療小肝癌(最大徑<5 cm)的4年生存率分別為67.9%和64%[41]。

HBV相關(guān)性HCC患者接受RFA治療后HBV再激活的比率為5.6%，不聯(lián)合抗病毒治療的RFA是HBV再激活的重要危險(xiǎn)因素[42]，上述結(jié)果還表明RFA聯(lián)合抗病毒治療的患者HBV再激活的機(jī)會(huì)要顯著低于單獨(dú)使用RFA治療的患者(0%vs7.6%)。HBV相關(guān)性HCC患者RFA聯(lián)合使用拉米夫定能夠改善肝功能[43]，口服NA抗病毒治療能夠延長(zhǎng)中位生存期16～80個(gè)月[44-45]。

2.5 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC放療中的作用 放射治療作為肝癌綜合治療的重要手段，主要適用于肝功能差不能手術(shù)切除的患者，尤其針對(duì)肝外的轉(zhuǎn)移病灶，多屬于姑息性治療手段。放射治療除了直接照射引起肝臟損傷外，還引起機(jī)體免疫性降低，從而引起HBV再激活及HBV復(fù)制更活躍。韓國(guó)報(bào)道48例HBV相關(guān)性HCC患者接受放射治療，16例給予拉米夫定抗病毒治療，32例未抗病毒治療，結(jié)果顯示未抗病毒組有21.8%(7/32)HBV復(fù)制，而抗病毒組未發(fā)生病毒復(fù)制，兩組HBV活動(dòng)性發(fā)生率存在顯著差異[46]。放射治療聯(lián)合抗病毒治療可以抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟損傷，提高對(duì)放療的耐受性，減少終末肝病的發(fā)生。

2.6 抗病毒治療在索拉菲尼治療中的作用 索拉菲尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，2005年被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于HCC。晚期HCC患者使用索拉菲尼治療與不使用素拉菲尼治療相比，中位生存期平均延長(zhǎng)3個(gè)月[47]。

NAs治療在HBV相關(guān)性HCC患者使用索拉菲尼治療中的作用還需要進(jìn)一步研究。Xu等[48]一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究認(rèn)為HBV相關(guān)性HCC患者索拉菲尼治療后聯(lián)合抗病毒治療可以提高總生存期，巴塞羅那分期C期和高病毒載量(HBV DNA>200 copies/mL)的患者從中獲益更大。

2.7 抗病毒治療在肝癌肝移植中的作用 高病毒載量和肝臟炎癥是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素[49]。HBV的再次感染和肝癌的復(fù)發(fā)，前者可能是肝移植術(shù)后高病死率的主要原因。

HBV的復(fù)發(fā)和再感染可導(dǎo)致移植肝的損傷，并且與HCC復(fù)發(fā)有關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療能夠提高移植后患者的生存率。Zimmerman等[50]研究表明乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)肌肉注射和拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療可以顯著減少病毒和肝癌的復(fù)發(fā)，提高移植后的生存率?？紤]到HBIG治療高成本高劑量。Wu等[51]采用短期HBIG肌肉注射預(yù)防結(jié)合終生拉米夫定抗病毒治療的方案，但是整體復(fù)發(fā)率高于長(zhǎng)期大劑量肌肉注射HBIG方案。短期肌肉注射HBIG和終身預(yù)防性使用拉米夫定可能只對(duì)低病毒載量的患者有效。因此，預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)該作為HBV相關(guān)性HCC患者肝移植術(shù)后的一種重要的常規(guī)治療方案。

3 HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療策略

預(yù)防性抗病毒治療能夠防止HBV的再激活及減少肝癌的復(fù)發(fā)，從而改善肝功能和提高存活率[52-54]。但是目前是否需要常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療仍有爭(zhēng)議。

目前用于抗病毒治療的藥物NAs包括核苷類似物(拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋)和核苷酸類似物(阿德福韋、替諾福韋)。NAs的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單的口服方法和罕見的不良反應(yīng)，因此這種治療方法也越來越普及，但是，長(zhǎng)期連續(xù)的口服NAs能使乙肝病毒突變引起耐藥[55]。國(guó)際指南中推薦CHB的抗病毒治療選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物，包括恩替卡韋和替諾福韋[56]。當(dāng)發(fā)生耐藥時(shí)，可以添加另一種有效藥物對(duì)抗藥物突變體或更換一種新的抗病毒藥物[57]。

2010年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南建議根據(jù)肝炎、肝硬化和病毒復(fù)制情況給予HBV相關(guān)性HCC根治性手術(shù)患者抗病毒治療[58]。HBV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療的目的是抑制HBV復(fù)制，減少肝癌的復(fù)發(fā)，降低HBV再活化的風(fēng)險(xiǎn)，抑制肝癌的進(jìn)展，從而提高生存率。我國(guó)2014年專家共識(shí)[59]指出，HBV相關(guān)性HCC的患者如果HBV DNA陽性，在綜合治療的基礎(chǔ)上均應(yīng)給予NAs抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC患者如果HBV DNA陰性，在接受TACE、放射治療和全身化療前，建議加用NAs治療，治療期間嚴(yán)密檢測(cè)HBV DNA水平；手術(shù)切除和射頻治療的患者應(yīng)該嚴(yán)密檢測(cè)HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)HBV DNA檢測(cè)陽性需長(zhǎng)期抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC肝移植患者，如果HBV DNA陽性，術(shù)前應(yīng)給予NAs抗病毒治療，術(shù)中無肝期給予HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用NAs和HBIG。HBV相關(guān)性HCC患者若無禁忌證，也可選擇IFN-α抗病毒治療，如果治療后HBV DNA仍是陽性，應(yīng)該加用或改用NAs。

4 展望

慢性HBV感染是HCC發(fā)生的主要原因，也是影響預(yù)后的重要因素之一。許多研究已經(jīng)證明，及時(shí)抗病毒治療不僅是減少CHB患者肝癌的發(fā)病率必不可少的措施，也是降低乙肝病毒再活化、改善肝功能、減少或延緩HCC復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)總生存期重要的方法。國(guó)際上已經(jīng)有幾項(xiàng)關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的指南。然而，目前仍沒有HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療的指南。臨床上HBV相關(guān)性HCC的抗病毒治療方案是基于CHB指南。是否需要常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療仍有爭(zhēng)議，目前需要更多的臨床研究和更好的抗病毒藥物及策略。HBV相關(guān)性HCC的抗病毒治療價(jià)值還需要更多的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究來證實(shí)。