潘偉

[摘要] 目的 探討幽門螺桿菌感染和胃泌素、環(huán)氧合酶-2（COX-2）與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性。 方法 選擇2011年1月～2017年1月間在我院進(jìn)行治療的結(jié)直腸腺瘤性息肉患者100例（病例組）和同時(shí)間段內(nèi)的健康者100例（對照組），并按幽門螺桿菌檢測結(jié)果分為亞組，探討幽門螺桿菌感染和胃泌素、COX-2與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性。 結(jié)果 幽門螺桿菌陽性率為病例組高于對照組（χ2=6.503，P<0.05），病例組患者中，幽門螺桿菌陽性患者的息肉數(shù)目和息肉直徑均高于幽門螺桿菌陰性患者，幽門螺桿菌陽性患者息肉部位在左側(cè)結(jié)腸的比例和COX-2表達(dá)陽性的比例均高于幽門螺桿菌陰性患者（t=-6.844，t=-7.410，χ2=8.165，40.176，P<0.05），病例組患者中，幽門螺桿菌陽性患者與幽門螺桿菌陰性患者的腺瘤病理分型和山田分型數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.118， 0.110，P>0.05），病例組患者的血清胃泌素17水平高于對照組患者，兩組患者中幽門螺桿菌陽性患者的血清胃泌素17水平均高于幽門螺桿菌陰性患者（t=-8.668，F(xiàn)=35.661，P<0.05），病例組患者血清胃泌素17水平與COX-2表達(dá)情況之間呈正相關(guān)（rs=0.381，P<0.05）。 結(jié)論 幽門螺桿菌感染可能通過刺激胃泌素分泌和提升COX-2表達(dá)對結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)揮作用，如幽門螺桿菌陽性，則建議盡早進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌;胃泌素;結(jié)直腸腺瘤性息肉;結(jié)直腸癌

[中圖分類號] R656.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）01-0023-05

Correlation between Helicobacter pylori infection and gastrin， cyclooxygenase-2 and colorectal adenomatous polyps

PAN Wei

Department of Oncological Surgery， Benxi Iron and Steel（Group） General Hospital， Benxi 117000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between H. pylori infection and gastrin， cyclooxygenase-2（COX-2） and colorectal adenomatous polyps. Methods 100 patients with colorectal adenomatous polyps treated in our hospital from January 2011 to January 2017 were selected as the case group， and another 100 healthy volunteers at the same time were selected as the control group. Subjects were divided into subgroups according to the results of H. pylori test， and the correlation between H. pylori infection and gastrin， COX-2 and colorectal adenomatous polyps was investigated. Results The positive rate of H. pylori was higher in the case group than in the control group（χ2=6.503， P<0.05）. Among the patients in the case group， the number and diameter of polyps in H. pylori-positive patients were higher than those in H. pylori-negative patients， and the proportion of polyps located in the left colon and the positive rate of COX-2 expression in H. pylori-positive patients were higher than those in H. pylori-negative patients（t=-6.844， t=-7.410， χ2=8.165， 40.176， P<0.05）. Among the patients in the case group， there was no significant difference in adenoma pathological type and Yamada typing data between the H.pylori-negative patients and the H. pylori-negative patients（χ2=0.118， 0.110， P>0.05）. The serum gastrin 17 level in the case group was higher than that in the control group， and the serum gastrin 17 level in the H. pylori-positive patients was higher than that in the H. pylori-negative patients of both groups （t=-8.668， F=35.661， P<0.05）. There was a positive correlation between serum gastrin 17 level and COX-2 expression in the case group（rs=0.381， P<0.05）. Conclusion H. pylori infection may play a role in colorectal adenomatous polyps by stimulating gastrin secretion and increasing COX-2 expression. If H. pylori is positive， colonoscopy is recommended to carry out as early as possible.

[Key words] Helicobacter pylori;Gastrin;Colorectal adenomatous polyp;Colorectal cancer

近些年來，隨著飲食作息習(xí)慣的大幅度改變和環(huán)境因素、遺傳因素等的共同影響，我國人群中的結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率呈現(xiàn)出逐漸增高的趨勢，該種疾病已經(jīng)成為對我國人群健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的主要疾患之一[1-2]。針對于結(jié)直腸癌的研究也在全球范圍內(nèi)維持著較高的熱度，若干研究結(jié)果顯示，腺瘤性息肉是結(jié)直腸癌患者最為重要的癌前病變，對于該種息肉的早期診斷和早期治療對降低結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有極其重要的意義[3-5]。而幽門螺桿菌早已被證明是導(dǎo)致胃癌發(fā)病的首要致病因子之一，在一般人群中，幽門螺桿菌的感染率維持在40%～50%。在近些年的研究結(jié)果中顯示，幽門螺桿菌的感染有可能通過高胃泌素血癥以及環(huán)氧合酶-2（COX-2）作用機(jī)制對結(jié)直腸息肉的發(fā)病和結(jié)直腸癌的發(fā)病產(chǎn)生誘發(fā)效果，但是目前仍然缺少可以明確證實(shí)的研究結(jié)果[6-7]。為了對幽門螺桿菌、胃泌素、COX-2與結(jié)直腸腺瘤性息肉之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，本研究選擇2011年1月～2017年1月間在我院進(jìn)行治療的結(jié)直腸腺瘤性息肉患者100例和同時(shí)段內(nèi)在我院體檢的健康者100例的資料進(jìn)行回顧性分析，希望為該病的研究提供部分參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月～2017年1月間在我院進(jìn)行治療的結(jié)直腸腺瘤性息肉患者100例（病例組）和同時(shí)段內(nèi)在我醫(yī)院體檢的健康者100例（對照組）的資料進(jìn)行回顧性分析，兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)和通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者經(jīng)過直腸鏡檢查，確診為結(jié)直腸腺瘤性息肉;②患者未合并有其他重大腸道疾病;③患者可以提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析;④患者及家屬對本研究知情同意并且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者無法確診是否為結(jié)直腸腺瘤性息肉;②患者在近期有重大手術(shù)史或者胃部具有嚴(yán)重病變，如萎縮性胃炎、惡性腫瘤等;③患者檢查前1個(gè)月內(nèi)使用過抗生素、H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑等;④患者因故無法完成腸道檢查。

1.4 檢查方法

1.4.1胃腸鏡檢查? 全部患者均進(jìn)行胃腸鏡檢查，具體如下：給予患者腸道準(zhǔn)備，完成后使用電子胃鏡和電子結(jié)腸鏡對消化道進(jìn)行檢查，在結(jié)腸鏡下需要對息肉的部位、體積、數(shù)目、黏膜情況及分型等進(jìn)行觀察和記錄，并在腸鏡下完成對息肉的病理標(biāo)本采集。將采集好的標(biāo)本制作為組織切片，之后進(jìn)行HE染色，全部標(biāo)本經(jīng)我院同一位病理科高級職稱醫(yī)師進(jìn)行診斷。如果患者為多發(fā)性息肉，則選擇病理最為嚴(yán)重的進(jìn)行分析，腺瘤性息肉的病理類型主要包括管狀腺瘤、絨毛-管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤或可伴有異形的增生。

1.4.2 13C-尿素呼氣試驗(yàn)? 對全部患者進(jìn)行13C-尿素呼氣試驗(yàn)，具體如下：要求患者處于空腹?fàn)顟B(tài)或者禁食4 h以上，利用集氣管或者集氣袋收集患者首次呼出的氣體。然后以溫水送服13C-尿素膠囊1粒，在服用膠囊30 min后再次收集患者呼出的氣體，使用HCBT-01呼氣試驗(yàn)測試儀（深圳市中核海得威生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110130，13C-尿素膠囊規(guī)格為75 mg/粒）對服用膠囊前后的樣本進(jìn)行測定，以DOB低于4為陰性標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3 血清胃泌素17水平測量? 對全部患者的血清胃泌素17水平進(jìn)行測量。要求患者在檢測前一天晚上清淡飲食，禁煙禁酒。第二天早晨取肘部空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，3500 r/min離心15 min后取上層血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法對胃泌素17水平進(jìn)行測定，使用美國貝克曼庫爾特公司的AU5800全自動生化儀進(jìn)行測定，試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司。儀器與試劑盒使用嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4.4 COX-2表達(dá)水平檢測? 對病例組患者的COX-2表達(dá)水平進(jìn)行檢測。具體如下：使用免疫組化SP染色法，兔抗人COX-2抗體購買自北京鼎國昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司（國藥準(zhǔn)字T20105121，1.5 mL/支）。將病例組患者的結(jié)腸息肉標(biāo)本使用福爾馬林溶液進(jìn)行固定，使用蠟塊包埋，切片和脫蠟后，利用梯度乙醇脫水，之后用PBS溶液振洗，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，蒸餾水洗滌，脫水后透明封片，利用顯微鏡觀察。利用PBS溶液代替一抗作為空白對照。免疫組化染色核呈現(xiàn)藍(lán)紫色為陰性細(xì)胞，細(xì)胞漿與核膜內(nèi)側(cè)呈現(xiàn)棕黃色到棕褐色為陽性細(xì)胞，在光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野（×400），計(jì)算陽性細(xì)胞所占比例，如果比例低于10%則為陰性，比例高于10%則為陽性。

1.5 觀察指標(biāo)

按照幽門螺桿菌是否為陽性將病例組患者分為兩個(gè)組，對兩組的息肉數(shù)目、息肉直徑、息肉部位、COX-2表達(dá)水平、腺瘤病理分型和山田分型情況進(jìn)行對比。對兩組患者的血清胃泌素17水平進(jìn)行對比。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，計(jì)量資料結(jié)果使用（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料結(jié)果使用[n（%）]表示，兩組計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，三組及以上計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用方差分析，若結(jié)果陽性，則利用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，變量間相關(guān)采用Spearman相關(guān)進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組中幽門螺桿菌陽性與陰性患者的息肉數(shù)目、息肉直徑、息肉部位、COX-2表達(dá)水平比較

病例組患者中，幽門螺桿菌陽性患者的息肉數(shù)目和息肉直徑均高于幽門螺桿菌陰性患者，幽門螺桿菌陽性患者息肉部位在左側(cè)結(jié)腸的比例和COX-2表達(dá)陽性的比例均高于幽門螺桿菌陰性患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.844，t=-7.410，χ2=8.165，40.176，P<0.05），見表2、封三圖3。

2.2 病例組中幽門螺桿菌陽性與陰性患者的腺瘤病理分型和山田分型情況比較

病例組患者中，幽門螺桿菌陽性患者與幽門螺桿菌陰性患者的腺瘤病理分型和山田分型數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.110，0.118，P>0.05），見表3。

2.3兩組患者的血清胃泌素17水平比較

病例組患者的血清胃泌素17水平高于對照組患者，兩組患者中幽門螺桿菌陽性患者的血清胃泌素17水平均高于幽門螺桿菌陰性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-8.668，F(xiàn)=35.661，P<0.05），見表4。

3 討論

近些年以來，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人群的生活水平出現(xiàn)了較大幅度的增長，但是各種不健康生活方式的出現(xiàn)與人口老齡化程度的加深，導(dǎo)致各類慢性非傳染性疾病的發(fā)病率與病死率呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢。本研究中所探討的結(jié)直腸癌就是其中較為重要的一種。結(jié)直腸癌在我國人群中的危害程度逐漸增加，目前已經(jīng)成為公眾必須面對的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，同時(shí)該種疾病也對社會和患者造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。而針對該種疾病的各項(xiàng)研究也一直就是醫(yī)學(xué)界的焦點(diǎn)問題所在。

研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸息肉，尤其是腺瘤性息肉同結(jié)直腸癌之間呈高度相關(guān)性，通過早期診斷和早期干預(yù)或者直接對腺瘤性息肉完成切除，對于結(jié)直腸癌的預(yù)防具有較大的積極意義[8]。而幽門螺桿菌是上個(gè)世紀(jì)所發(fā)現(xiàn)的一種微需氧革蘭陰性桿菌，大量研究已經(jīng)證實(shí)了該種細(xì)菌同人類胃部的病變之間關(guān)系密切，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜淋巴瘤和胃癌等，鑒于此，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將幽門螺桿菌列為導(dǎo)致胃癌的一級因子[9]。

對于幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究成為了近些年醫(yī)學(xué)界的一個(gè)熱點(diǎn)，但是從已經(jīng)公布的結(jié)果中分析，其關(guān)聯(lián)性的爭議較大。有研究結(jié)果顯示，幽門螺桿菌陽性的患者相比于陰性的患者，出現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤或罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高將近1.5倍，而如果將幽門螺桿菌徹底清除或長期使用抑制藥物，則可以使大腸息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[10]。有學(xué)者利用免疫組化的方法甚至直接在結(jié)直腸息肉組織和癌變組織中觀測到幽門螺桿菌的存在。在本研究中使用了病例對照的回顧性研究方法，對同樣時(shí)間段內(nèi)前來就診的確診為結(jié)直腸腺瘤性息肉患者100例和健康者100名的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在一般臨床情況的比較中，各項(xiàng)數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但是在病例組中的幽門螺桿菌陽性率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此結(jié)果提示幽門螺桿菌的感染可能是結(jié)直腸腺瘤發(fā)病和病情進(jìn)展的一個(gè)相關(guān)因素，兩者之間也可能具有相互促進(jìn)的關(guān)系。以此結(jié)論為依據(jù)，認(rèn)為對于幽門螺桿菌陽性的患者，特別是年齡偏大的患者，應(yīng)該在積極治療幽門螺桿菌的同時(shí)盡早進(jìn)行結(jié)腸鏡的檢查，排除結(jié)直腸惡性病變的可能性。

幽門螺桿菌的感染情況與患者結(jié)直腸息肉的發(fā)病部位、息肉數(shù)量、體積和病例分型等是否具有聯(lián)系也是存在較大爭議的一個(gè)課題。部分研究[11-12]結(jié)果顯示，幽門螺桿菌陽性的患者，出現(xiàn)大腸息肉的部位以左側(cè)結(jié)腸比例較高，當(dāng)然也出現(xiàn)了發(fā)病位置在近端直腸的文獻(xiàn)報(bào)道。在本研究結(jié)果之中，幽門螺桿菌陽性的患者其結(jié)腸腺瘤出現(xiàn)在左側(cè)的比例為33.87%，右側(cè)的比例為66.13%，兩者數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。推測造成該種現(xiàn)象的原因可能是腸道內(nèi)的致癌物質(zhì)更傾向于聚集在乙狀結(jié)腸或者直腸，當(dāng)然也有可能是由于幽門螺桿菌的感染導(dǎo)致結(jié)腸部位的腫瘤進(jìn)展過程中出現(xiàn)染色體表達(dá)異常。在研究中還顯示出，幽門螺桿菌陽性的患者，其息肉數(shù)量和息肉的體積均大于幽門螺桿菌陰性的患者，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但是兩個(gè)亞組的患者在山田分型和病理分型的比較過程中，數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這同以往的研究結(jié)果較為類似，推測導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能是出現(xiàn)幽門螺桿菌感染之后，胃泌素和其衍生物會逐漸增加，誘導(dǎo)結(jié)直腸細(xì)胞出現(xiàn)增值，當(dāng)然該理論在目前尚未得到證實(shí)。而且在結(jié)果中顯示，幽門螺桿菌陽性的患者其COX-2陽性率也較高。COX-2是人體的前列腺素生成過程中的限速酶，和衍生的前列腺素共同影響著癌變的諸多環(huán)節(jié)，如刺激血管的生成、抑制免疫監(jiān)視、促進(jìn)細(xì)胞增殖、減弱細(xì)胞程序性凋亡等。而且目前有研究認(rèn)為正常的大腸黏膜發(fā)展為結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸早期癌的發(fā)展過程中，COX-2表達(dá)水平呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢。

目前已經(jīng)公布的若干研究結(jié)果均認(rèn)為，幽門螺桿菌的感染對結(jié)直腸息肉與結(jié)直腸癌的影響主要是通過高胃泌素血癥這一環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[13]。幽門螺桿菌的慢性感染會導(dǎo)致胃體黏膜出現(xiàn)萎縮，而胃竇的G細(xì)胞通過負(fù)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)會導(dǎo)致胃泌素的水平增高，胃泌素水平的上升又與抗凋亡Bcl-2活性變化有關(guān)聯(lián)，最終導(dǎo)致癌變的概率上升和致突變COX-2的水平增加。有研究結(jié)果顯示，胃泌素和其各類衍生物可以刺激生長因子所依賴的信號傳導(dǎo)通路，分別通過內(nèi)分泌與旁分泌的方式在大腸癌細(xì)胞發(fā)生效果，同時(shí)還能夠起到一定的營養(yǎng)與抗凋亡的功效[14]。在體外試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，高胃泌素水平同結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖與生長之間關(guān)系密切，而且提升胃泌素的濃度水平，可以提升結(jié)直腸息肉患者癌變的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)直腸細(xì)胞的增殖幅度。但矛盾的是，也有研究結(jié)果顯示，盡管幽門螺桿菌的感染可能導(dǎo)致大腸腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，但是無論幽門螺桿菌陰性或者陽性的患者，其空腹血清胃泌素的水平未出現(xiàn)明顯的差異，因此認(rèn)為高胃泌素血癥并不是導(dǎo)致大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增大的危險(xiǎn)因素[15]。在本研究中的結(jié)果顯示，病例組患者的血清G17水平高于對照組患者，而且即使利用幽門螺桿菌陽性與陰性分組之后，也均為陽性者的血清G17水平均高于陰性者，數(shù)據(jù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在隨后的計(jì)算中，發(fā)現(xiàn)病例組患者的血清胃泌素17水平與COX-2表達(dá)情況呈正相關(guān)（P<0.05）。此結(jié)果提示幽門螺桿菌的感染可能是通過對人體內(nèi)胃泌素的刺激和提升COX-2的表達(dá)而達(dá)到影響結(jié)直腸腺瘤的效果。胃泌素與COX-2之間可能存在著協(xié)同作用，COX-2與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系密切，首先COX-2可以生成丙二醇，導(dǎo)致癌基因的活化和P53等抑癌基因的失活，還可以抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞黏附，COX-2還可以使腫瘤的侵潤與轉(zhuǎn)移能力上升，抑制人體正常的免疫功能。胃泌素可在體內(nèi)外促進(jìn)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞增殖，而且與使用劑量之間關(guān)系正相關(guān)。但是這種促腫瘤增殖的作用可以特異性地被COX-2抑制劑所扭轉(zhuǎn)。胃泌素可以導(dǎo)致體細(xì)胞COX-2啟動子的活性增高2倍，直接誘導(dǎo)COX-2蛋白的表達(dá)水平增高，加大前列腺素的合成量。部分研究顯示，COX-2就是胃泌素的下游目標(biāo)之一，COX-2抑制劑可以逆轉(zhuǎn)胃泌素的特性，或許能夠預(yù)防由于高胃泌素血癥所誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌變。但是本研究鑒于條件所限，無法進(jìn)行深入的分子層面的機(jī)制分析，另外所納入研究的樣本量也較小，希望將來有機(jī)會進(jìn)行設(shè)計(jì)更加嚴(yán)密的隨機(jī)對照研究，對本研究的結(jié)果進(jìn)行深入證實(shí)。

綜上所述，幽門螺桿菌感染可能是通過刺激胃泌素分泌和提升COX-2表達(dá)的機(jī)制對結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病發(fā)揮作用，如患者幽門螺桿菌檢測結(jié)果陽性，則建議盡早進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，完成早期結(jié)直腸病變的篩查，達(dá)到對于結(jié)直腸癌早期篩查、早期診斷、早期預(yù)防的效果。

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