高語(yǔ)薇 綜述 謝興宇 審校

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙的癥候群，根據(jù)病程的急緩可分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。針對(duì)不同類(lèi)型心力衰竭，其診斷與治療變的尤為重要。在中國(guó)，35～74歲人群中有450萬(wàn)心力衰竭患者，心力衰竭的發(fā)病率為1.3%，而在80歲以上的老年人群中，其發(fā)病率已超過(guò)10%[1-2]。本文就有關(guān)慢性心力衰竭的診斷和臨床治療進(jìn)展做一綜述。

1 心力衰竭的診斷

1.1臨床表現(xiàn) (1)有基礎(chǔ)性心臟病病史、癥狀及體征；(2)有或無(wú)呼吸困難、乏力和液體潴留(水腫)等癥狀。

1.2生物標(biāo)志物 近年關(guān)于心力衰竭診斷方面的研究集中于生物標(biāo)志物，其中B型利鈉肽(BNP)和N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)在臨床上最為常用，且BNP或NT-proBNP在急性心力衰竭預(yù)測(cè)模型中的價(jià)值較高[3]，利鈉肽檢測(cè)推薦用于心衰篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估[4-5]，出院前的利鈉肽檢測(cè)有助于評(píng)估心衰患者出院后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[6]；micro-RNAs(miRs)被認(rèn)為是診斷心力衰竭更準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物[7]；可溶性ST2屬白介素1受體家族，是一種與心肌頓抑、重構(gòu)幾纖維化等心力衰竭發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的生物標(biāo)志物[8]，對(duì)急、慢性心力衰竭均有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。

1.3常規(guī)檢查 慢性心力衰竭的常規(guī)檢查包括心電圖、X線胸片、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、血常規(guī)、血鈉、尿素氮等。

1.4特殊檢查 心衰的特殊檢查用于需要進(jìn)一步明確病因和病情評(píng)估的患者：(1)心臟磁共振(CMR)是測(cè)量左右心室容量、質(zhì)量和射血分?jǐn)?shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng)超聲心動(dòng)圖未能作出診斷時(shí)，CMR是最好的替代影像檢查，對(duì)于疑似心肌炎、淀粉樣變、結(jié)節(jié)病及血色病的患者，推薦采用CMR來(lái)顯示心肌組織的特征[10]。(2)冠狀動(dòng)脈造影 適用于經(jīng)藥物治療后仍有心絞痛的患者，合并有癥狀的室性心律失?；蛴行呐K停搏史患者[11]，有冠心病危險(xiǎn)因素、無(wú)創(chuàng)檢查提示存在心肌缺血的心衰患者[12]。(3)其他特殊檢查包括心臟CT、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、核素心室造影及核素心肌灌注和代謝顯像、心肺運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)、基因檢測(cè)等。

2 心力衰竭的治療

2.1一般治療 慢性心力衰竭的一般治療包括：去除誘發(fā)因素、監(jiān)測(cè)液體潴留、限鈉限水、心理和精神治療、氧氣治療等[13]。

2.2藥物治療

2.2.1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) 心室重構(gòu)是心衰不斷發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)減少血管緊張素Ⅱ生成，從而抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RASS)，并通過(guò)抑制緩激肽降解進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，改善血流動(dòng)力學(xué)。ARB在理論上可阻斷所有經(jīng)ACE途徑或非ACE途徑生成的AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)結(jié)合，從而減少或改善因AT1過(guò)高表達(dá)導(dǎo)致的多種不良反應(yīng)，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生等，還可能通過(guò)增強(qiáng)AngⅡ與血管緊張素Ⅱ受體(AT2)結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)[14-15]。在2016年ESC發(fā)表的心衰指南[16]中指出對(duì)于有癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心衰患者，應(yīng)在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上應(yīng)用ACEI，以降低患者因心衰住院與死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2β受體阻滯劑 因長(zhǎng)期持續(xù)性交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活和刺激，導(dǎo)致具有調(diào)節(jié)慢性心力衰竭功能的心肌β1受體下調(diào)及功能降低，通過(guò)β受體阻滯劑的治療可恢復(fù)β1受體的正常功能，使之上調(diào)。在CIBISII[17]、COPERNICUS[18]、BEST[19]等幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示出，在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑可改善患者的臨床癥狀，降低病死率和住院率[20]。但在使用β受體阻滯劑治療心衰時(shí)，需達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量[21]，從而發(fā)揮其最佳療效。

2.2.3醛固酮受體拮抗劑 醛固酮對(duì)心肌重構(gòu)，特別是對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)纖維增生的不良影響?yīng)毩⒑童B加于AngⅡ的作用。衰竭心臟其心室中的醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)重程度成正比。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI或ARB時(shí)，初始醛固酮降低，隨后即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑可抑制醛固酮的有害作用，對(duì)心衰患者有益。且被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)能進(jìn)一步降低心衰患者病死率，尤其是重度心衰患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí))[22]。

2.2.4正性肌力藥物 通過(guò)抑制衰竭心肌細(xì)胞中的Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，從而提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，進(jìn)而發(fā)揮正性肌力作用[23]。該類(lèi)藥物能夠改善心衰患者的心功能，減少患者因心衰住院次數(shù)。有資料證明長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛對(duì)病死率影響為中性，是唯一一種被證實(shí)不會(huì)增加病死率的正性肌力藥物，使用地高辛也可使患者住院率和因進(jìn)行性心衰而死亡的患者減少。該類(lèi)藥物的禁忌癥為竇房傳導(dǎo)阻滯，Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)永久起搏器保護(hù)的患者[24]。

2.2.5新型藥物

2.2.5.1伊伐布雷定 該藥是心臟竇房結(jié)起搏電流(If)的一種選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴(lài)的方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而降低心率。由于心率減慢、舒張期延長(zhǎng)、冠狀動(dòng)脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。2016ESC急慢性心衰診療指南[16]中提示經(jīng)過(guò)使用目標(biāo)劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑，ACEI或ARB和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的LVEF<35%且竇性心率≥70次/min的患者，應(yīng)考慮使用伊伐布雷定降低心衰患者住院與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.5.2左西孟旦 是一種新型的鈣離子增敏劑，為強(qiáng)心藥的一種，能夠增加心肌收縮力而不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度[24]。左西孟旦屬于Ⅱ型鈣離子增敏劑及鉀通道開(kāi)放劑，其正性肌力作用可使心肌收縮力增強(qiáng)，降低前后負(fù)荷，而不影響舒張功能。有研究顯示，左西孟旦對(duì)于心衰患者可改善呼吸困難，體液潴留等狀況，并且心臟發(fā)生惡化事件比例明顯較低[25]。

2.2.5.3托伐普坦 該藥是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，通過(guò)拮抗血管加壓素，抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收，在排水的同時(shí)不會(huì)引起鈉的丟失，可迅速消除組織水腫并維持血容量的穩(wěn)定。適用于存在液體潴留且對(duì)傳統(tǒng)利尿劑效果不佳和合并低鈉血癥，頑固性水腫及有腎功能損害傾向的患者[26-27]。

2.2.5.4纈沙坦腦啡肽酶抑制劑(LCZ696) 該藥可抑制RASS(作用類(lèi)似于ARB纈沙坦)，同時(shí)抑制中性?xún)?nèi)啡肽酶(NEP)降解，從而使體內(nèi)B型利鈉肽(BNP)水平升高，后者具有廣泛的生理作用，包括排鈉利尿、擴(kuò)血管、阻斷RASS、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制心肌細(xì)胞肥大增殖等。在2016ESC心衰指南中進(jìn)一步提升了其地位，經(jīng)過(guò)ACEI，β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑充分治療后仍有LVEF降低癥狀的心衰患者推薦使用纈沙坦腦啡肽酶抑制劑(LCZ696)替代ACEI，以進(jìn)一步降低因心衰住院與死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.2.6其他藥物

2.2.6.1血管擴(kuò)張劑 如肼屈嗪、硝酸酯類(lèi)和鈣拮抗劑等在理論上和實(shí)驗(yàn)研究中均有良好的擴(kuò)張血管作用，可顯著降低心臟的前后負(fù)荷，有利于心臟做功。但此類(lèi)藥物雖短期內(nèi)可減輕心衰癥狀，可長(zhǎng)期預(yù)后未見(jiàn)明顯改善，且此類(lèi)藥物所致的神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用對(duì)心衰的病理生理過(guò)程及心衰的發(fā)展有不利的影響[28]。

2.2.6.2奈西立肽 奈西立肽是基因工程技術(shù)合成的與人腦鈉肽(BNP)完全相同的重組產(chǎn)物，具有降低肺毛細(xì)血管楔壓、全身血管阻力、增加心臟指數(shù)和排鈉利尿作用，還能在不影響RASS的情況下降低血漿醛固酮水平[29]。但目前尚不推薦慢性心衰患者間斷性或持續(xù)性使用。

2.2.6.3重組人腦利鈉肽rhBNP(新活素) rhBNP是一種利用DNA基因重組技術(shù)，以大腸桿菌為生產(chǎn)菌種而制成的凍干粉針劑，與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性。在2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南中指出，rhBNP并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用，還可抑制在心力衰竭的發(fā)病過(guò)程中RASS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活[30]。

2.2.6.4心力衰竭代謝治療藥物 治療心衰的代謝類(lèi)藥物主要原理是促進(jìn)心肌糖代謝，減少了心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取與氧化，并降低了循環(huán)脂肪酸水平，使心肌細(xì)胞對(duì)氧的需求相對(duì)減少，并減輕氫離子及自由基的積聚，達(dá)到改善心肌能量代謝，緩解心衰進(jìn)程的目的[31]。目前此類(lèi)藥物包括脂肪酸氧化抑制劑曲美他嗪，促進(jìn)葡萄糖氧化的雙氯乙酸，脂肪酸氧化促進(jìn)劑左旋卡尼汀及可直接補(bǔ)充能量的磷酸肌酸和輔酶Q10。

2.2.6.5中成藥物 中成藥在慢性心衰治療中應(yīng)用較多，但缺乏以終點(diǎn)事件和不良反應(yīng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)的多中心，大樣本臨床研究，遠(yuǎn)期療效和安全性尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。目前在現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上，治療心衰證據(jù)較多的中成藥包括：芪藶強(qiáng)心膠囊、芪參益氣滴丸、心脈隆注射液、生脈注射液或生脈飲口服液，參附注射液，參麥注射液等[32]。

2.3非藥物治療 近年來(lái)，隨著心衰的基礎(chǔ)理論和研究不斷發(fā)展和完善，慢性心力衰竭的非藥物治療已被逐步應(yīng)用于臨床。

2.3.1心臟再同步化治療(CRT) NYHAIII～I(xiàn)V級(jí)伴低LVEF的心衰患者，其中約1/3有QRS時(shí)間延長(zhǎng)>120 ms，這種心室傳導(dǎo)異常的心電圖表現(xiàn)，常被用以確定心衰患者存在心室收縮不同步[23]。CRT通過(guò)增加左室充盈時(shí)間，減少不同步收縮，減輕二尖瓣反流達(dá)到治療慢性心衰的目的。近年來(lái)，為了提高CRT的反應(yīng)率，進(jìn)一步提出了多位點(diǎn)起搏、左室心內(nèi)膜起搏及無(wú)導(dǎo)線左室心內(nèi)膜起搏等概念。目前CRT已成為當(dāng)下心力衰竭非藥物治療心力衰竭的一線選擇。CRT作為藥物治療的替代和輔助，是頑固型及難治型心衰治療史上的一大轉(zhuǎn)機(jī)，但目前適應(yīng)癥范圍，評(píng)價(jià)手段，參數(shù)確定，最佳電極位置的放置等問(wèn)題尚有待進(jìn)一步臨床研究[33]。

2.3.2植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD) 當(dāng)心衰患者經(jīng)過(guò)合理藥物治療，癥狀能夠控制，且未達(dá)到心衰CRT治療指征時(shí)，心衰合并心律失常的器械治療主要是針對(duì)心律失常而采取的治療。目前，ICD治療可降低心臟性猝死的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防患者的發(fā)生率。全皮下ICD(S-ICD)和可穿戴式ICD(WCD)是近年發(fā)展的新技術(shù)[34]。2016 ESC心衰指南中推薦以下患者接受ICD治療，以預(yù)防猝死并延長(zhǎng)生命：(1)發(fā)生急性心肌梗死至少40天后，缺血相關(guān)性無(wú)癥狀性左室收縮功能異常(LVEF≤30%)的患者；(2)經(jīng)過(guò)最佳藥物治療后無(wú)癥狀性非缺血性擴(kuò)張型心肌病(LVEF≤30%)的患者。

2.3.3心肌細(xì)胞的增殖與再生 既往的研究認(rèn)為，心肌細(xì)胞屬于不可再生細(xì)胞，但最新研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期可刺激成年的心肌細(xì)胞增殖與再生[35]。干細(xì)胞是一種具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，可分化形成任何類(lèi)型的組織和器官。有研究數(shù)據(jù)表明，干細(xì)胞治療可以成為缺血性心衰治療的新策略[36]。干細(xì)胞直接注入損傷區(qū)域可促進(jìn)血管生成，挽救瀕死的心肌，此外，干細(xì)胞和祖細(xì)胞通過(guò)旁分泌釋放的細(xì)胞因子可以降低心肌細(xì)胞的凋亡，或通過(guò)刺激心肌組織來(lái)源的干細(xì)胞來(lái)增加心肌細(xì)胞再生，改善心肌梗死后心功能[27]。

2.3.4基因治療 心衰時(shí)，心肌細(xì)胞膜上受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、Ca2+調(diào)節(jié)及細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡調(diào)控機(jī)制等發(fā)生一系列改變，從而出現(xiàn)以心肌收縮和舒張功能不全為特征的臨床綜合征。由于基因表達(dá)及其調(diào)控異常是是包括心衰在內(nèi)的多種心血管疾病的本質(zhì)性病理改變，借助于基因載體把外源基因?qū)氚屑?xì)胞，通過(guò)目的基因的表達(dá)來(lái)替代、修正、增強(qiáng)或抑制病變或異常的基因，從而有可能從根本上治愈心衰[23]。但目前基因治療尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其轉(zhuǎn)染率低，表達(dá)不穩(wěn)定，靶向不強(qiáng)等問(wèn)題尚待解決。

2.3.5心臟移植 對(duì)經(jīng)過(guò)優(yōu)化內(nèi)科治療及常規(guī)心臟手術(shù)無(wú)法治愈的終末期心力衰竭患者，心臟移植將成為終末期心衰的一種有效治療手段。但心臟供體來(lái)源有限、心臟保存時(shí)缺血、移植后出現(xiàn)再灌注損傷、移植手術(shù)難度大、費(fèi)用昂貴及移植后排斥反應(yīng)等因素，導(dǎo)致心臟移植臨床應(yīng)用受限。如何提高心臟移植的存活率，減少移植相關(guān)并發(fā)癥，是目前亟需攻克的難題。

3 總結(jié)與展望

慢性心力衰竭是所有不同類(lèi)型心血管疾病的終末階段，治療較復(fù)雜，但現(xiàn)今藥物治療及非藥物治療聯(lián)合應(yīng)用大大提高了心衰患者的生存率，降低了惡性心血管事件的發(fā)生率，提高了心衰患者的生存質(zhì)量。相信伴隨著臨床和基礎(chǔ)研究的緊密結(jié)合和不斷深入，心衰的預(yù)防及治療將有更廣闊的發(fā)展前景，為心衰患者迎來(lái)生命的曙光。