羅宜輝，劉代華

(柳州市人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科;2.藥學(xué)部，廣西 柳州 545006)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)作為胃癌的一級(jí)致癌因子以及慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病的重要致病因素日益受到重視，但隨著抗生素耐藥日漸增加等原因，H.pylori根除率逐步下降，2013年的一篇薈萃分析結(jié)果表明含鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率僅為77.6%[1]，部分患者經(jīng)過(guò)一次甚至多次的治療仍不能根除，而既往治療失敗可引起抗生素繼發(fā)耐藥[2]，進(jìn)一步增加了補(bǔ)救治療的難度，導(dǎo)致臨床醫(yī)生常常面臨選擇補(bǔ)救治療方案的難題，目前關(guān)于H.pylori補(bǔ)救治療的研究較多，二聯(lián)療法、左氧氟沙星三聯(lián)療法、鉍劑或非鉍劑四聯(lián)療法、聯(lián)合益生菌等各種方案不斷被提出，現(xiàn)就H.pylori補(bǔ)救治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鉍劑四聯(lián)療法

臨床常用的鉍劑為枸櫞酸鉍鉀、膠體果膠鉍和次水楊酸鉍，隨著三聯(lián)療法、非鉍劑四聯(lián)療法等方案根除率的下降，鉍劑四聯(lián)療法日益受到重視，研究表明鉍劑對(duì)H.pylori具有直接殺滅作用，而且不會(huì)產(chǎn)生耐藥，加用鉍劑可部分克服H.pylori對(duì)甲硝唑或克拉霉素耐藥,短期應(yīng)用一般僅會(huì)產(chǎn)生糞便變黑的影響,安全性高。因而鉍劑四聯(lián)方案無(wú)論是作為一線或補(bǔ)救方案，均獲得Maastricht V共識(shí)[3]、我國(guó)第5次H.pylori共識(shí)[4]等多個(gè)國(guó)內(nèi)外H.pylori共識(shí)的推薦。Dore MP等[5]觀察了經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥的116例既往治療失敗患者，其中72.5%的患者檢測(cè)到雙重或三重耐藥，經(jīng)埃索美拉唑、枸掾酸鉍鉀、甲硝唑、四環(huán)素四聯(lián)10天療法補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示ITT和PP分析根除率為81.0%、87.0%，其對(duì)耐藥菌株可額外提高30%～40%的根除率，表明鉍劑四聯(lián)療法可作為多重耐藥H.pylori感染的補(bǔ)救治療，該結(jié)論與意大利的一項(xiàng)研究一致[6]。Yeo YH等[7]的系統(tǒng)分析顯示10或14天含鉍四聯(lián)療法補(bǔ)救治療根除率達(dá)90%。

鉍劑四聯(lián)療法方案較多，臨床實(shí)踐中該如何選擇？謝連海等[8]的meta分析收集了鉍劑四聯(lián)療法用于補(bǔ)救治療的國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入 6 個(gè)研究788例患者，結(jié)果顯示含呋喃唑酮組的H.pylori根除率明顯高于其他方案組(P<0.05)，而不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異。另外，利福昔明干混懸液與慶大霉素緩釋片[9]、多西環(huán)素[10]等也有報(bào)道在補(bǔ)救治療中獲得良好的根除效果，但相應(yīng)研究數(shù)量較少。

鉍劑四聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療的療程，一項(xiàng)Meta分析顯示鉍劑四聯(lián)療法14天療程的根除率顯著高于7天[11]，Marin等[12]的Meta分析也證實(shí)，鉍劑四聯(lián)療法用于補(bǔ)救治療，其根除率從7天(76%)、10天(77%)到14天(82%)，療程越長(zhǎng)根除率越高，與各指南或共識(shí)意見(jiàn)一致[3-4]。

2 非鉍劑四聯(lián)療法

非鉍劑四聯(lián)療法主要是指序貫療法、伴同療法、混合療法。目前對(duì)于非鉍劑四聯(lián)療法的意見(jiàn)不一，2017ACG指南建議使用10～14天的伴同療法方案作為補(bǔ)救治療[13],Maastricht V共識(shí)則未推薦非鉍劑四聯(lián)方案用于補(bǔ)救治療。而國(guó)內(nèi)第5次共識(shí)意見(jiàn)認(rèn)為鉍劑不耐藥，短期應(yīng)用安全性高，治療失敗后抗菌藥物選擇余地大，因此，除非有鉍劑禁忌或已知屬于低耐藥率地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)治療根除Hp應(yīng)盡可能應(yīng)用鉍劑方案。香港的一項(xiàng)研究顯示10天序貫療法(艾司奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑)和10天鉍劑四聯(lián)療法(艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀、四環(huán)素、甲硝唑)作為H.pylori補(bǔ)救治療的ITT分析根除率分別為89.4%、92.7%，無(wú)顯著差異，而鉍劑四聯(lián)療法的不良事件發(fā)生率顯著高于序貫療法[14]。程其嬌等[15]的Meta分析顯示國(guó)內(nèi)序貫療法補(bǔ)救治療H.pylori感染的根除率顯著高于鉍劑四聯(lián)療法，而不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于鉍劑四聯(lián)療法，提出序貫療法可作為國(guó)內(nèi)的補(bǔ)救治療方案。需要注意的是，這項(xiàng)Meta分析納入研究的臨床試驗(yàn)中，有很多是“改良的序貫療法”，即后5天或7天并非采用克拉霉素+甲硝唑的組合，這或許表明避免使用高耐藥抗生素的“改良序貫療法”可能獲得理想的根除率。

3 左氧氟沙星三聯(lián)療法

目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率僅有80%或更低[16]，以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的改良三聯(lián)療法受到重視。左氧氟沙星抗菌譜廣,不良反應(yīng)較小,體外研究顯示,喹諾酮類(lèi)抗菌藥與PPI在抗H.pylori方面有協(xié)同作用，當(dāng)H.pylori對(duì)克拉霉素和甲硝唑產(chǎn)生耐藥性時(shí)，左氧氟沙星仍保持活性[17]。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)14天左氧氟沙星三聯(lián)療法(根除率86.3%)與14天鉍劑四聯(lián)療法(根除率86%)用于補(bǔ)救治療的根除率無(wú)顯著性差異，而前者不良反應(yīng)更低[18]。對(duì)于左氧氟沙星在補(bǔ)救治療中的劑量和療程，Di Caro S等[19]研究發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星500 mg每日 1 次或 2 次給藥在 7天和10天療程中無(wú)顯著差異，建議左氧氟沙星三聯(lián)方案最佳劑量為500 mg每日，療程10天。國(guó)內(nèi)共識(shí)認(rèn)為左氧氟沙星采用500 mg、每日1次和200 mg、每日2次的方案對(duì)H.pylori根除率影響不大，建議兩種服藥方法均可。

但是西班牙的一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示左氧氟沙星三聯(lián)方案用于補(bǔ)救治療的根除率<80%[20],抗生素耐藥是影響H.pylori根除最主要的原因[21]，不同國(guó)家和地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示H.pylori對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗生素耐藥率為2.99%～63.5%[22]，差異巨大，各研究的結(jié)論不一可能與此有關(guān)。鑒于我國(guó)H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥率已達(dá) 20%～50%[23]，第5次全國(guó)H.pylori共識(shí)明確提出如需選擇左氧氟沙星的三聯(lián)方案，應(yīng)進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。2016多倫多共識(shí)[24]與Maastricht V共識(shí)[3]均則提出在左氧氟沙星低耐藥地區(qū)可選擇左氧氟沙星三聯(lián)作為二線治療方案。

4 二聯(lián)療法

二聯(lián)療法曾在歐美國(guó)家廣泛采用，后來(lái)被三聯(lián)療法取代，但近年來(lái)二聯(lián)療法再次受到關(guān)注。研究報(bào)道二聯(lián)療法顯著優(yōu)于序貫療法、左氧氟沙星三聯(lián)療法[25]，與含利福布汀三聯(lián)療法無(wú)顯著差異(81.3%vs 81.5%)[26]。但是韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示阿莫西林聯(lián)合蘭索拉唑的H.pylori根除率僅52%[27]，但該研究選擇的蘭索拉唑是第一代PPI，受細(xì)胞色素P450同工酶2C19遺傳多態(tài)性的影響較大，不排除其結(jié)果與此有關(guān)。

國(guó)內(nèi)近幾年對(duì)二聯(lián)療法的研究較少，任玲等[28]的研究比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量與中等劑量雷貝拉唑(10 mg與20 mg、每日2次)聯(lián)合阿莫西林(1 g、每日3次)對(duì)H.pylori感染初次治療的療效，結(jié)果ITT分析H.pylori根除率分別為75%、90.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示雷貝拉唑每日40 mg的二聯(lián)療法即可取得良好的根除率，且安全性高，但是該研究未設(shè)置三聯(lián)或四聯(lián)對(duì)照組。

目前二聯(lián)療法未受廣泛認(rèn)可，僅2017 ACG臨床指南推薦二聯(lián)療法用于補(bǔ)救治療[13]，在Maastricht V共識(shí)[3]、多倫多共識(shí)[24]、我國(guó)第5次H.pylori共識(shí)[4]中均未提及二聯(lián)療法。

5 新型抑酸劑

鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑沃諾拉贊是一種新型抑酸劑，不需要在酸性環(huán)境中活化，不受食物影響，不經(jīng)CYP2C19 代謝，能更加快速持久的抑酸。研究表明沃諾拉贊抑酸效果明顯強(qiáng)于艾司奧美拉唑、雷貝拉唑[29]。其用于H.pylori補(bǔ)救治療在國(guó)外已有較多研究報(bào)道，MURAKAM等[30]研究發(fā)現(xiàn)沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林和甲硝唑 7天三聯(lián)療法用于補(bǔ)救治療的根除率高達(dá)98.0%。Matsumoto等[31]的研究觀察了克拉霉素耐藥患者的補(bǔ)救治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沃諾拉贊、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)7天療法的根除率為76.1%，顯著高于傳統(tǒng)PPI組(40.2%)，提示即使存在克拉霉素耐藥，沃諾拉贊也能顯著提高H.pylori根除率，但是該研究的最終根除率仍然不能接受(小于80%)，如果延長(zhǎng)療程至14天是否能獲得理想的根除率尚待進(jìn)一步的研究。目前該藥還未在國(guó)內(nèi)上市。

6 益生菌療法

益生菌近來(lái)廣受關(guān)注，研究認(rèn)為益生菌可能通過(guò)分泌抗氧化劑和抗菌物質(zhì)影響H.pylori定植和粘附、改變胃內(nèi)微生態(tài)等機(jī)制發(fā)揮抗H.pylori作用，Losurdo G等[32]的系統(tǒng)分析提示單用益生菌可以根除H.pylori,雖然根除率僅有14%，但遠(yuǎn)高于安慰劑(0%)。益生菌種類(lèi)眾多，有研究認(rèn)為含乳酸菌、雙歧桿菌、布拉氏酵母菌的益生菌對(duì)H.pylori的根除率無(wú)顯著差異[33]。周本剛等[34]的Meta分析顯示以雙歧桿菌、乳酸桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法用于補(bǔ)救治療的根除率與鉍劑四聯(lián)療法比較無(wú)顯著差異，而前者不良反應(yīng)更低。益生菌在根除H.pylori治療中的療效、菌種選擇、使用時(shí)機(jī)等問(wèn)題尚無(wú)定論，國(guó)內(nèi)外目前尚無(wú)共識(shí)意見(jiàn)明確提出益生菌可提高H.pylori根除率，2016多倫多共識(shí)則認(rèn)為益生菌既不能提高根除率，也不能減少不良反應(yīng)[24]。

7 青霉素過(guò)敏患者的補(bǔ)救治療

對(duì)于青霉素過(guò)敏患者，如何選擇補(bǔ)救治療是個(gè)難題。Maastricht V共識(shí)對(duì)青霉素過(guò)敏者推薦含氟喹諾酮類(lèi)藥物的方案作為經(jīng)驗(yàn)二線補(bǔ)救方案，我國(guó)第5次H.pylori共識(shí)對(duì)青霉素過(guò)敏者推薦鉍劑四聯(lián)方案，但可選抗生素中僅有四環(huán)素和呋喃唑酮對(duì)H.pylori耐藥率低，而這兩種藥物不良反應(yīng)較多且不易獲得。陳國(guó)裕等[35]觀察到初治失敗患者所感染的H.pylori菌株在體外對(duì)頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢丙烯的耐藥率分別為4.3%、10.1%和19.6%，提示頭孢呋辛和頭孢克肟用于H.pylori補(bǔ)救治療可能會(huì)有較好的療效。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)64例既往使用鉍劑四聯(lián)療法失敗的青霉素過(guò)敏H.pylori感染患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示10天的左氧氟沙星聯(lián)合克拉霉素的三聯(lián)療法獲得了64%的根除率[36]。美國(guó)學(xué)者則提出了另外一種思路：表述自己對(duì)“青霉素過(guò)敏”的美國(guó)患者中，90%的患者青霉素皮試陰性，并且能耐受青霉素而不出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，所以需注意患者是否有真正的青霉素過(guò)敏[36]。

8 分階段綜合療法

馬繼征等[37]的研究提出了“分階段綜合療法”， 63例經(jīng)共識(shí)推薦方案治療失敗≥3次的難治性H.pylori患者先后接受了治療前準(zhǔn)備階段、采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的標(biāo)準(zhǔn)治療階段、輔以中醫(yī)治療的鞏固療效階段，最后成功根除了H.pylori，該療法另辟蹊徑，值得大家學(xué)習(xí)借鑒。

9 總 結(jié)

目前為止，關(guān)于H.pylori的補(bǔ)救治療尚無(wú)被普遍認(rèn)可的“標(biāo)準(zhǔn)方案”,更多依賴(lài)的是臨床醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，建議選擇任何補(bǔ)救治療方案都應(yīng)考慮到本地區(qū)抗生素耐藥情況以及個(gè)人用藥史等因素，選用艾司奧美拉唑、雷貝拉唑等較少依賴(lài)細(xì)胞色素P450酶2C19途徑代謝的第二代PPI、避免重復(fù)選擇既往已使用的抗生素(阿莫西林除外)可考慮作為H.pylori補(bǔ)救治療的基本原則。鉍劑四聯(lián)療法的療效和安全性獲得國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南或共識(shí)的肯定，可能是目前國(guó)內(nèi)補(bǔ)救治療的理想方案。期待新型抑酸劑沃諾拉贊在中國(guó)上市后能給國(guó)內(nèi)的H.pylori補(bǔ)救治療帶來(lái)新選擇。