李祚勇，郭春鈺

(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

美羅培南屬于碳青霉烯類中廣譜抗菌藥物之一，對(duì)多數(shù)β內(nèi)酰胺酶、ESBL酶具有良好的穩(wěn)定性，是醫(yī)院重癥混合性感染、多重耐藥菌感染及產(chǎn)酶菌感染的一線藥物[1]。由于美羅培南具有高效、中樞神經(jīng)毒性低的特點(diǎn)，故美羅培南和丙戊酸鈉易被醫(yī)生誤聯(lián)用在重癥患者的抗感染及癲癇的治療中。本案例擬通過對(duì)1例肺部感染合并繼發(fā)性癲癇患者，分析同時(shí)使用美羅培南與VPA時(shí)誘發(fā)癲癇發(fā)作的原因，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1病史資料患者,男,25歲,身高170 cm,體重62 kg。于2015年7月作業(yè)時(shí)不慎觸電，當(dāng)即出現(xiàn)意識(shí)喪失、心跳停止，經(jīng)約40 min心肺復(fù)蘇后，患者恢復(fù)自主心跳，遂收入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療。經(jīng)過8個(gè)月左右的積極治療，患者順利脫機(jī)，但遺留意識(shí)障礙及繼發(fā)癲癇，給予了丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇對(duì)癥治療后，除偶有小發(fā)作外，總體控制良好。隨后于2016年3月10日轉(zhuǎn)入我院康復(fù)科進(jìn)行康復(fù)治療。3月13日患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、咳黃濃痰，當(dāng)日查頭顱及胸部CT示：雙肺感染，硬膜下積液增多，腦室受壓，經(jīng)腦外科會(huì)診，于3月14日行左側(cè)硬膜下積液鉆孔引流減壓術(shù)，術(shù)后患者仍意識(shí)障礙伴反復(fù)咳痰、高熱，加重6 d，最高體溫達(dá)39 ℃，痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，感染控制欠佳，于3月19日再次轉(zhuǎn)回ICU治療。診斷：(1)缺血缺氧性腦病繼發(fā)性癲癇；(2)肺部感染。

1.2治療經(jīng)過2016年3月10日，患者從ICU轉(zhuǎn)入康復(fù)科治療，給予了哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g·8 h-1靜滴抗感染治療，布地奈德混懸液1 mg·6 h-1氧氣霧化平喘；氨溴索30 mg·6 h-1靜滴化痰；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑1 600 mL·d-1鼻飼營(yíng)養(yǎng)支持、丙戊酸鈉緩釋片1 g·d-1口服抗癲癇等對(duì)癥支持治療。3月13日患者開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，復(fù)查CT提示：雙肺感染較前加重，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)19.6×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N%)91.2%。降鈣素原(PCT) :15.8 ng·mL-1，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP):301.03 mg·L-1。同時(shí)于3月14日行左側(cè)硬膜下積液鉆孔引流減壓術(shù)，但術(shù)后患者仍意識(shí)障礙伴反復(fù)咳嗽咳痰、高熱，加重6 d，最高體溫達(dá)39 ℃，血象仍很高。3月20日考慮哌拉西林他唑巴坦已治療10 d，但療效仍欠佳。鑒于患者病情危重，醫(yī)生建議家屬轉(zhuǎn)ICU治療。

3月21日，患者家屬同意再次轉(zhuǎn)ICU治療，之前痰培養(yǎng)回報(bào)：銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)左氧氟沙星敏感。故醫(yī)生加用了左氧氟沙星0.4 g·d-1靜滴聯(lián)合抗感染治療12 d后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，4月3日復(fù)查血常規(guī)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 4.8×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N%) 65.6%。降鈣素原(PCT) :0.8 ng·mL-1，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP):11.03 mg·L-1?？紤]感染、癲癇均控制良好，醫(yī)生于4月4日停用了所有抗菌藥物，其余對(duì)癥治療一直持續(xù)到7月12日，在此期間患者一直使用VPA抗癲癇治療，控制平穩(wěn)，除偶有小幅度的抽搐外，未有大發(fā)作情況，且持續(xù)時(shí)間短，一般4～5 s后即可恢復(fù)。但7月14日患者開始出現(xiàn)反復(fù)高熱，最高達(dá)39.4 ℃，當(dāng)日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N%)88.6%。故于7月13日上午開始給予了美羅培南1g·6 h-1靜滴抗感染治療。

7月17日，患者體溫逐漸開始好轉(zhuǎn)，但突發(fā)癲癇發(fā)作，不由自主地全身抽搐，且頻次較高，有5～6次左右。醫(yī)生認(rèn)為與患者自身觸電后導(dǎo)致大腦損傷有關(guān)，而臨床藥師會(huì)診后認(rèn)為與7月14日調(diào)整美羅培南后與長(zhǎng)期服用的VPA產(chǎn)生的藥物相互作用所致，建議醫(yī)生當(dāng)天和次日連續(xù)監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度，如果次日VPA的濃度繼續(xù)下降，且癲癇發(fā)作繼續(xù)惡化的話，即可證明是美羅培南所致VPA血藥濃度降低所致，醫(yī)生采納了該建議。

7月18日，患者癲癇發(fā)作頻次較前增多，有10次之多。臨床藥師積極參與查找病因，同時(shí)收集患者住院期間VPA的血藥濃度數(shù)據(jù)：3月10日：10.6 μg·mL-1、4月3日：72.9 μg·mL-1、5月11日：78.0 μg·mL-1、5月21日：75.3 μg·mL-1、6月10日：77.5 μg·mL-1、7月9日：73.8 μg·mL-1、7月17日：35.5 μg·mL-1、7月18日：4.7 μg·mL-1。通過前后數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)患者7月17、18日兩天VPA的血藥濃度分別為35.5 μg·mL-1、4.7 μg·mL-1，明顯低于平日70 μg·mL-1左右的濃度。臨床藥師查閱了美羅培南的藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，確有較多美羅培南致VPA血藥濃度降低記錄和文獻(xiàn)報(bào)道。加之患者突發(fā)癲癇與兩藥并用，存在時(shí)間相關(guān)性。因此，更加印證了臨床藥師之前的判斷。當(dāng)天復(fù)查血常規(guī)回報(bào)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.8×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N%)75.6%。降鈣素原(PCT) :0.36 ng·mL-1，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP):8.05 mg·L-1。臨床藥師對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為患者感染已控制，建議暫時(shí)停用美羅培南，醫(yī)生表示贊同，當(dāng)天予以停用。7月20日(停藥3 d)，患者癲癇抽搐幅度、頻次均明顯減少，監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度回升至47.5 μg·mL-1。7月23日(停藥6 d)監(jiān)測(cè)患者VPA的血藥濃度為57.3 μg·mL-1，已恢復(fù)到了50～100 μg·mL-1正常范圍。

2 討 論

2.1患者癲癇加重原因分析本例患者自發(fā)生觸電以來一直有間斷癲癇小發(fā)作病史，因一直堅(jiān)持服用VPA，癲癇控制良好。監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度，基本維持在70 μg·mL-1左右，因行左側(cè)硬膜下積液鉆孔引流減壓術(shù)后，患者仍意識(shí)障礙伴反復(fù)咳痰、高熱，加重6天，最高體溫達(dá)39 ℃，痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)，感染控制欠佳，加用左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后，感染得以控制。7月13日患者再次反復(fù)出現(xiàn)高熱，最高達(dá)39.4 ℃，血象升高。故于7月13日加用美羅培南抗感染治療，但患者7月17、18日兩天隨即出現(xiàn)了癲癇大發(fā)作，且頻次較多，監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度發(fā)現(xiàn)分別降至35.5 μg·mL-1、4.7 μg·mL-1，明顯低于平日的70 μg·mL-1。臨床藥師通過對(duì)患者用藥情況進(jìn)行排查分析，判斷最可能為美羅培南與VPA的藥物相互作用所致，導(dǎo)致患者VPA血藥濃度在2 d內(nèi)顯著降低，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。及時(shí)建議醫(yī)生停用了美羅培南。停用后患者癲癇抽搐幅度、頻次明顯減少。監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度也恢復(fù)到了正常范圍。繼續(xù)觀察多日，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。間接佐證了患者癲癇突發(fā)加重的誘因。

臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：迄今為止，MEDLINE、PUBMED數(shù)據(jù)庫中共收集約45例該類不良相互作用報(bào)道，包括美羅培南[2-6]、亞胺培南、帕尼培南/倍他米隆等，其中，以美羅培南最為多見(34/50)。Spriet I等[7]回顧性分析39例合用美羅培南和VPA的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的VPA血藥濃度均下降，且在合用24 h內(nèi)平均降幅達(dá)66%。VPA血藥濃度可在合用1～7 d內(nèi)迅速降低，停用美羅培南后3天至2周內(nèi)緩慢回升[8]。查閱美羅培南和VPA的藥品說明書也明確指出：兩藥并用時(shí)可導(dǎo)致VPA在血液中的水平降低，在2 d內(nèi)減少60%～100%，有時(shí)可能引起驚厥或?qū)е掳d癇再發(fā)。另外，F(xiàn)DA2009年發(fā)出藥物警示：碳青霉烯類抗菌藥物可能降低丙戊酸鈉血藥濃度，并導(dǎo)致癲癇發(fā)作。歐洲藥品管理局(EMA)2010年的藥品安全性報(bào)告明確也指出：碳青霉烯類藥品和VPA之間確實(shí)存在相互作用，這種相互作用導(dǎo)致VPA血藥濃度大約在2 d內(nèi)降低60%～100%。另外2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》亦寫道：美羅培南聯(lián)用丙戊酸鈉時(shí)，可能導(dǎo)致后者血藥濃度低于治療濃度，增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)合本例患者，由于當(dāng)時(shí)醫(yī)務(wù)人員均未考慮到美羅培南和VPA的相互作用禁忌，從而導(dǎo)致誘發(fā)癲癇大發(fā)作。

2.2美羅培南與VPA的相互作用機(jī)制丙戊酸鈉口服后97%通過肝臟代謝，50%在尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT)催化下與UDP-葡萄糖醛酸(UDPGA)結(jié)合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸(VPA-G)，VPA-G可在膽堿酯酶、β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA，其中，乙酰肽水解酶在VPA-G水解中起關(guān)鍵作用[9]；40%通過線粒體β氧化；10%通過細(xì)胞色素P450 代謝[10-11]。代謝產(chǎn)物主要由腎排出，少量隨糞便排出。自1997年發(fā)現(xiàn)VPA與碳青霉烯類藥物存在藥物相互作用以來，人們先后采用大鼠動(dòng)物模型、Caco-2細(xì)胞模型、人肝細(xì)胞模型等實(shí)驗(yàn)來研究碳青霉烯類藥物與VPA的相互作用機(jī)制，結(jié)果表明，碳青霉烯類藥物會(huì)影響VPA吸收、分布、代謝、排泄等多個(gè)環(huán)節(jié)[12]：吸收環(huán)節(jié)，通過抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)VPA的吸收，減少腸道菌群產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶，從而抑制VPA-G的腸肝循環(huán)；代謝環(huán)節(jié)，通過提高UDPGA的含量，增強(qiáng)UGT 活性，抑制乙酰肽水解酶，最終抑制VPA-G水解為VPA；分布環(huán)節(jié)，通過抑制Mrps轉(zhuǎn)運(yùn)體，使VPA從紅細(xì)胞到血漿的分布減少；排泄環(huán)節(jié)，通過增高體內(nèi)VPA-G水平，促進(jìn)腎臟對(duì)VPA-G的清除，進(jìn)而導(dǎo)致VPA血藥濃度顯著降低。

總之，對(duì)于碳青霉烯類藥物與VPA可能的作用機(jī)制尚不明了，仍存爭(zhēng)議。但可以肯定是，當(dāng)需對(duì)長(zhǎng)期服用VPA的患者聯(lián)合使用碳青霉烯類藥物時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整VPA或碳青霉烯類藥物的劑量，否則盡量避免并用。

3 結(jié) 論

美羅培南與丙戊酸鈉聯(lián)合使用,能夠引起丙戊酸鈉血藥濃度顯著降低,甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生、藥師應(yīng)予以高度重視。為減少藥物不良事件的發(fā)生，用藥過程中需密切監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度，避免聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類藥物。存在治療矛盾時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，依據(jù)主要治療問題更換抗癲癇藥物或選用其他抗感染藥物。如果確實(shí)需要使用該類抗菌藥物，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度，及時(shí)調(diào)整VPA或碳青霉烯類藥物的劑量。