張祥，張雯碧

卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR）又稱卵巢反應(yīng)不良，是卵巢對(duì)促性腺激素（Gn）刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少和臨床妊娠率低。在輔助生殖促排卵過程中，POR發(fā)生率為9%～24%[1]，臨床妊娠率為10%～20%[2]，成為高齡患者體外受精（IVF）助孕中的一大難點(diǎn)。近年研究大多采用的是2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）討論并制定的POR博洛尼亞共識(shí)[3]。確診標(biāo)準(zhǔn)為：①高齡（≥40歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素；②前次IVF周期POR，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè)；③卵巢儲(chǔ)備下降[竇卵泡數(shù)（AFC）＜5～7個(gè)，抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 μg/L]；至少滿足以上3條中的2條；或者年齡＜40歲或卵巢儲(chǔ)備功能檢測正常，患者連續(xù)2個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷為POR患者。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為了改善IVF治療效果，治療POR主要是加大Gn用量，調(diào)整改進(jìn)IVF促排卵方案，促排卵前使用藥物進(jìn)行預(yù)處理[如生長激素（GH）類藥物，脫氫表雄酮（DHEA）等]，但尚無顯著臨床療效[4]。針刺治療POR具有毒副作用小、可接受性強(qiáng)且療效明顯的優(yōu)點(diǎn)，且近年患者對(duì)針刺等傳統(tǒng)中醫(yī)療法的認(rèn)識(shí)有所提高，一定程度上減輕患者接受治療時(shí)緊張的情緒。目前關(guān)于針刺防治POR的研究逐漸增多，本文綜述針刺治療POR的臨床研究進(jìn)展。

1 針刺治療POR的機(jī)制

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為POR可能與年齡、遺傳、卵巢手術(shù)、超排卵失敗等有關(guān)[5]，現(xiàn)公認(rèn)的主要原因是卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）。在中醫(yī)學(xué)中，POR可歸入“月經(jīng)不調(diào)”，“不孕”等范疇，其病理機(jī)制與腎精氣不足、脾虛肝郁等有關(guān)[6]。腧穴作為臟腑經(jīng)絡(luò)氣血的輸注點(diǎn)，根據(jù)POR的病因病機(jī)進(jìn)行辨證取穴后，“針至病所”以使“氣至病所”，達(dá)到疏肝補(bǔ)腎、調(diào)理沖任、滋養(yǎng)胞宮的作用。中醫(yī)學(xué)論述的“腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸”與西醫(yī)學(xué)的“下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA）”功能相似，針刺通過刺激周圍神經(jīng)，產(chǎn)生針感沖動(dòng)傳入中樞，調(diào)節(jié)下丘腦中與生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)的神經(jīng)元活性[7]，并且通過HPOA這一途徑對(duì)機(jī)體的神經(jīng)體液系統(tǒng)起到一定的調(diào)節(jié)作用。有研究指出，針刺改善卵巢功能的機(jī)制在于針刺可使去卵巢大鼠的下丘腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）和β-內(nèi)啡肽（β-EP）釋放增加，興奮性遞質(zhì)如谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）釋放減少，從而使下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的超常釋放受到抑制，通過HPOA改善血清性激素水平，并通過調(diào)節(jié)卵巢的交感神經(jīng)和脊髓上反射中樞，影響卵巢的血流，調(diào)節(jié)卵巢局部微環(huán)境[8]。

2 針刺治療POR的研究進(jìn)展

2.1 針刺治療方法 針刺療法包含毫針、電針和針刀等多種方法。但由于傳統(tǒng)毫針刺法的治療效果與操作醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)與使用手法密切相關(guān)，且手針強(qiáng)度難以定量描述，可重復(fù)性低，個(gè)體差異大，故現(xiàn)多使用經(jīng)皮穴位電刺激（transcutanclus electrical acupoint stimulation，TEAS）對(duì)POR患者進(jìn)行干預(yù)。在治療過程中對(duì)于穴位的選擇，以沖任脈穴位為主，兼取足少陰腎經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)及足陽明胃經(jīng)穴位，補(bǔ)腎調(diào)沖的同時(shí)兼以顧護(hù)脾胃[9]。

焦嬌等[10]對(duì)30例POR患者進(jìn)行TEAS干預(yù)，選取下腹部的子宮、關(guān)元、中極、天樞，腰背部的腎俞、命門、腰陽關(guān)以及三陰交穴，使用韓氏儀HANS（南京濟(jì)生醫(yī)療科技有限公司）的電極貼片貼于上述穴位（頻率為2 Hz，強(qiáng)度為20～25 mA，以患者感覺舒適為度，每日1次，每次30 min），并維持治療3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)施TEAS的患者卵巢功能較人工周期者改善效果更為顯著。針刺療法既調(diào)節(jié)整體功能，選穴亦直達(dá)病所，發(fā)出POR的病變部位在卵巢，針灸治療POR的取穴位置也集中于下腹部與腰部，這是針刺治療“腧穴所在，主治所在”規(guī)律的體現(xiàn)。刺激任脈上的關(guān)元、中極以固本培元，督脈上的腰陽關(guān)、命門以溫補(bǔ)腎陽，腎俞以補(bǔ)腎益精，子宮穴以調(diào)補(bǔ)胞宮，刺激天樞以通調(diào)氣機(jī)，振奮氣血。另外，所選的三陰交作為足三陰經(jīng)交匯處的穴位，可健脾胃、益肝腎、調(diào)經(jīng)帶。故上述諸穴合用可達(dá)到補(bǔ)腎活血，調(diào)理沖任之效。有研究發(fā)現(xiàn)，電針關(guān)元、三陰交均可提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）型小鼠卵巢內(nèi)雌二醇（E2）水平，抑制GnRH、黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，對(duì)HPOA起到良性的調(diào)節(jié)作用[11]。有學(xué)者在關(guān)于POR關(guān)鍵通路與基因分析的研究中提出，在POR患者中，與卵細(xì)胞減數(shù)分裂、生殖功能、胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖等相關(guān)的基因[如轉(zhuǎn)化生長因子β2（TGF－β2）、TGF-β1、血小板源生長因子B（PDGFB）等]表達(dá)均顯著受到抑制[12]。而臨床實(shí)踐表明，針刺顯著改善IVF-ET臨床妊娠結(jié)局的機(jī)制可能在于針刺可調(diào)節(jié)血清和卵泡液相關(guān)生殖激素（E2、P、T）、細(xì)胞因子（TGF-β1、IGF-2、IL-1β、VEGF等）和子宮內(nèi)膜形態(tài)[13]。故該方案有較好的中西醫(yī)立據(jù)，可操作性強(qiáng)。關(guān)于經(jīng)皮穴位電刺激頻率與治療時(shí)間，現(xiàn)代研究表明，POR患者在接受IVFET前在人工周期的基礎(chǔ)上進(jìn)行1～3個(gè)月的低頻電刺激干預(yù)，可改善卵巢血液供應(yīng)，降低卵巢動(dòng)脈PI、RI，降低FSH與LH的水平[14]。其中2 Hz的電刺激對(duì)卵泡的促進(jìn)生長作用較突出，在增長內(nèi)膜厚度、改善內(nèi)膜形態(tài)方面更具優(yōu)勢(shì)，故目前治療POR電刺激頻率多選用2 Hz。POR患者對(duì)于TEAS干預(yù)的時(shí)間要求較高，大多需進(jìn)行1～3個(gè)月。刺激強(qiáng)度大多在20～30 mA，以患者舒適為度，每次治療30 min，避開經(jīng)期。行IVF-ET的患者在超促排卵周期經(jīng)凈后繼續(xù)上述治療，直至取卵日。

2.2 包含針刺的綜合治療 目前研究針刺改善POR的方案較多，除毫針刺法和經(jīng)皮穴位電刺激外，包含針刺在內(nèi)的綜合療法的應(yīng)用也日趨廣泛。針?biāo)幗Y(jié)合治療逐漸受到關(guān)注，此療法很大程度上發(fā)揮了針刺和藥物的雙重療效，現(xiàn)多認(rèn)為中藥與針刺結(jié)合是一種具有多靶點(diǎn)和多途徑的特色療法。高修安等[15]研究針刺結(jié)合中藥人工周期療法治療IVFPOR患者的臨床療效。對(duì)POR患者進(jìn)入IVF治療的前3個(gè)月進(jìn)行預(yù)處理，觀察組30例行針刺結(jié)合中藥人工周期療法。在月經(jīng)后期針刺關(guān)元、氣海、天樞、子宮、足三里、三陰交、太溪、腎俞、命門；經(jīng)間期加卵巢、太沖、合谷。針刺治療隔天1次，月經(jīng)期不予針刺。并根據(jù)月經(jīng)周期中卵巢激素功能的變化，分別在經(jīng)期、經(jīng)后期和經(jīng)間期以及經(jīng)前期給予不同方藥辨證施治。治療3個(gè)月后，患者進(jìn)入微刺激促排卵治療，結(jié)果表明觀察組Gn用量、獲卵數(shù)、胚胎數(shù)及妊娠率均高于空白對(duì)照組、中藥組以及針刺組。此外，連方等[16]將經(jīng)皮穴位電刺激與腔內(nèi)理療結(jié)合，用于治療腎虛型卵巢低反應(yīng)患者46例。選用子宮、三陰交（雙側(cè)）、天樞（雙側(cè)）用韓氏儀進(jìn)行TEAS，采用多功能盆腔治療儀（VLH-D型）將腹部電極置于小腹部，電極加熱棒消毒后放至陰道后穹窿進(jìn)行腔內(nèi)理療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POR患者腎虛癥狀獲得明顯改善，IVF-ET中獲卵數(shù)增加，Gn用量減少，受精率得到提高。該方案繼承了傳統(tǒng)針刺的優(yōu)點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上利用人體生物電、紅外光輻射和振動(dòng)按摩原理，既避免了針刺的疼痛使操作方便易于接受，又達(dá)到溫通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀的作用，起到改善子宮及卵巢局部血液循環(huán)的效果。有研究認(rèn)為對(duì)于POR的診治應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為主，其將中藥湯劑與耳穴、食療相結(jié)合應(yīng)用于臨床[17]。耳與臟腑經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切，通過刺激內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、肝、腎、盆腔、心等耳針穴位，以對(duì)各相應(yīng)臟腑起到一定的調(diào)治作用。此治法為POR的治療開拓了新的思路。

單純使用針刺或?qū)⑨槾膛c其他療法結(jié)合治療POR具有較好治療前景，但有關(guān)療效的廣泛性還需更大的樣本來證實(shí)，相關(guān)機(jī)制還需進(jìn)一步研究，目前尚無普遍公認(rèn)的最佳治療方案。

3 治療效果

有關(guān)單獨(dú)行針刺療法（主要是經(jīng)皮穴位電刺激）或?qū)⑨槾膛c其他療法相結(jié)合（中藥、西藥、腔內(nèi)理療等）的相關(guān)研究均表明POR患者經(jīng)治療后，在基礎(chǔ)內(nèi)分泌、AMH水平、AFC、腎虛癥狀等方面較治療前有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），接受IVF-ET患者獲卵數(shù)、妊娠率和優(yōu)質(zhì)胚胎率有所提高。另有研究比較治療組（TEAS合用西藥常規(guī)治療）與對(duì)照組（僅用西藥常規(guī)治療）治療效果發(fā)現(xiàn)，治療組排卵狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組[18-19]。

目前大多研究將Gn用量、基礎(chǔ)內(nèi)分泌情況、腎虛癥狀積分、AFC、優(yōu)質(zhì)胚胎率等作為療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。根據(jù)目前使用的腎虛癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來看，患者所述的情況與其自身的疼痛忍受力以及對(duì)疼痛的敏感度關(guān)系密切，評(píng)分也一定程度受評(píng)分人員主觀因素的影響，容易產(chǎn)生折中妥協(xié)的情況，故可能造成療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確度降低。故筆者認(rèn)為，可考慮將腎虛癥狀評(píng)分作為次要指標(biāo)。且目前少有研究對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)隨訪，針刺治法的長期療效以及對(duì)接受治療患者的后續(xù)影響仍然未知，這也一定程度上限制了針刺在治療POR上的多層次、多方位的發(fā)展。

4 針刺安全性

毫針刺法相對(duì)安全，但若操作者疏忽大意或針刺手法不當(dāng)，患者體質(zhì)虛弱、精神緊張，在治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)暈針、滯針、血腫等不良反應(yīng)，且針刺治療POR選穴多集中于下腹部與腰背部，針刺時(shí)可因針刺角度與深度不當(dāng)引起腹腔臟器的損傷，但若操作得當(dāng)可完全避免。目前相關(guān)文獻(xiàn)中未見以上不良反應(yīng)。

目前大多使用韓氏儀（HANS）對(duì)POR患者進(jìn)行經(jīng)皮穴位電刺激，韓氏儀由北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所韓濟(jì)生院士發(fā)明，其通過電極片進(jìn)行穴位電刺激，刺激范圍大且無創(chuàng)，易操作，能更客觀地控制刺激量，在安全性上優(yōu)于手針以及電針，且一定程度上節(jié)省了針刺的時(shí)間以及避免了由于長時(shí)間捻針帶來的局部組織損傷，療效上也在相關(guān)研究中得到證實(shí)[10]，尚未見相關(guān)不良反應(yīng)。

5 結(jié)語

針刺可通過調(diào)整HPOA的功能，改善生殖內(nèi)分泌的水平，又可以改善卵巢的血流狀況，從而達(dá)到治療POR、提高臨床妊娠率的目的。POR患者在接受IVF-ET前，進(jìn)行經(jīng)皮穴位電刺激的干預(yù)可改善患者腎虛癥狀，提高卵巢反應(yīng)，增加獲卵數(shù)，提高優(yōu)胚率，這為針灸治療POR提供了理論依據(jù)和治療方法。如今臨床廣泛運(yùn)用創(chuàng)新型儀器，使用TEAS對(duì)POR患者進(jìn)行治療，操作簡單且無創(chuàng)，易被患者接受，且該療法很大程度上地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

針刺治療POR具有較好的臨床前景，但目前大部分研究仍存在諸多不足。對(duì)于實(shí)驗(yàn)對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)尚未完全統(tǒng)一，關(guān)于POR的標(biāo)準(zhǔn)尚不完全一致。年齡對(duì)卵巢儲(chǔ)備能力和卵巢反應(yīng)性影響較大[20]，而目前大多研究未重視年齡對(duì)卵巢功能的影響，筆者認(rèn)為在納入實(shí)驗(yàn)對(duì)象時(shí)對(duì)于患者的年齡選擇應(yīng)更加嚴(yán)格，以最大程度地減小年齡對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，從而使研究更加嚴(yán)謹(jǐn)。另外，相關(guān)實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量過少，選穴多樣繁雜，研究時(shí)間過短，可重復(fù)性及對(duì)比性相對(duì)較低，缺乏統(tǒng)一、客觀的療效標(biāo)準(zhǔn)，其療效的廣泛性還需更大的樣本量來證實(shí)，且目前仍缺少對(duì)接受針灸治療的POR患者的后續(xù)隨訪，使得其長期療效以及可能給患者帶來的后續(xù)不良影響不清楚。目前尚無普遍公認(rèn)的針刺治療POR的最佳方案，未來需再完善、細(xì)化，在統(tǒng)一POR判定標(biāo)準(zhǔn)的前提下，進(jìn)行大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，從而探索出最佳方案，以便更有效地改善POR患者的妊娠結(jié)局。此外，由于目前對(duì)針刺治療POR的機(jī)制研究也極少，其機(jī)制有待于進(jìn)一步發(fā)掘。

綜上所述，POR已成為輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域中的一個(gè)難點(diǎn)熱點(diǎn)問題，目前尚未有一種受到學(xué)界廣泛認(rèn)可的干預(yù)措施可改善POR患者的妊娠結(jié)局。針灸治療不孕不育具有悠久的歷史，其立足于整體功能的調(diào)節(jié)，毒副作用小且無損傷。近年關(guān)于針刺改善卵巢儲(chǔ)備，提高卵巢反應(yīng)性的相關(guān)研究逐漸增多，未來針刺療法可能將以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在不孕不育領(lǐng)域中占有一席地位。