朱海英，駱曉榮，蔡文元，張學紅

輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）在改善人們不孕不育的同時，也使異位妊娠（ecpotic pregnancy）呈逐年增加的趨勢。異位妊娠是指受精卵在宮腔以外著床，是婦產(chǎn)科常見的急腹癥之一，其與ART的發(fā)展密切相關[1]。根據(jù)發(fā)生部位不同，異位妊娠可分為輸卵管妊娠、宮頸妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠和闊韌帶妊娠等[2]。結核疾病的發(fā)生、復發(fā)與結核桿菌的自身特性、結核患者所在的地區(qū)經(jīng)濟文化水平、環(huán)境、醫(yī)療水平等息息相關。此外，我國的結核發(fā)生率相對較高，主要以呼吸道和消化道感染為主，一旦侵襲到生殖系統(tǒng)，則會對輸卵管造成嚴重損傷，以此引起的輸卵管性不孕、生育能力的恢復極其困難[3]。

ART導致異位妊娠發(fā)生率增加的同時，也使結核復發(fā)的可能性增大。此外，ART患者在社會、家庭中承受著相對較大的心理壓力，一旦心理防線下降，身體抵抗力下降，很容易發(fā)生結核復發(fā)。結核復發(fā)的同時，異位妊娠的并發(fā)給患者的經(jīng)濟及心理帶來極大的重創(chuàng)，怎樣合理溝通，積極配合治療方案至關重要。蘭州大學第一醫(yī)院生殖醫(yī)學?？漆t(yī)院（我院）近來收治一例ART助孕宮頸妊娠合并結核復發(fā)的患者，現(xiàn)在就其臨床表現(xiàn)、治療方案結合文獻學習進行總結匯報。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者 女，30歲，孕0產(chǎn)0，平素月經(jīng)28～30 d，陰道超聲監(jiān)測雙側卵巢基礎竇卵泡數(shù)12枚，個人史、家族史，體格檢查無特殊。因“原發(fā)性不孕5年，輸卵管功能障礙，結核性腹膜炎愈后，肝右葉結核病灶切除術后”于2017年4月在我院行體外受精-胚胎移植（IVF-ET），給予短效長方案促排卵，達菲林（注射用醋酸曲普瑞林，益普生生物技術公司）0.1 mg+普麗康（重組促卵泡β注射液，默沙東公司）200 U/d啟動，獲卵13枚，獲得可移植胚胎5枚，于2017年6月12日移植培養(yǎng)到第3日的卵裂期胚胎2枚。術后給予地屈孕酮（達芙通，雅培制藥有限公司）10 mg，每日3次，口服；黃體酮軟膠囊（安琪坦，法國Besins公司）200 mg，每日3次，陰道用藥黃體支持。移植后12 d，查血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）為49.5 U/L，孕酮（P）12.8 ng/mL。繼續(xù)給予黃體支持藥物保胎治療，隔日復查血β-hCG。

移植后16 d患者無明顯誘因出現(xiàn)午后低熱、盜汗，體溫37.5～38.5℃，血沉（2017年7月1日，我院）110 mm/h。懷疑結核復發(fā)，遂就診于蘭州市肺科醫(yī)院。蘭州市肺科醫(yī)院行相關檢查后診斷“結核性腹膜炎可能性大”，給予四聯(lián)抗結核治療，激素及保護胃黏膜對癥支持治療。復查血hCG呈持續(xù)升高狀態(tài)。移植27 d時，遵醫(yī)囑口服米非司酮片（米非司酮，浙江仙琚制藥股份有限公司）2片，每日2次。移植30 d（2017年7月13日）時，我院經(jīng)陰道超聲提示：宮內未見妊娠組織，宮頸管內口與外口之間可見1.2 cm×1.2 cm孕囊樣回聲；右側附件區(qū)7.9 cm×7.0 cm中低密度不均質回聲，同時復查血β-hCG：3 311.0 U/L。臨床診斷“宮頸妊娠”，急診收入我院微創(chuàng)腔鏡室住院部。

1.2 入院體格檢查 體溫36.5℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血壓115/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）?；颊呱裰厩澹w位自主，食欲好，夜間睡眠可，心肺查體未見明顯異常，腹軟，呈揉面感，肝脾未觸及腫大，右側附件區(qū)可觸及7.0 cm×7.0 cm包塊，邊界不清，質中，輕度壓痛，左側附件區(qū)未見明顯異常。主任醫(yī)師查房診斷：1.宮頸妊娠；2.結核性盆腔炎；3.盆腔腫物；4.貧血（輕度）；5.慢性膽囊炎。

1.3 治療 結合病情及相關輔助檢查給予經(jīng)腹超聲引導下宮頸注射甲氨蝶呤（MTX）50 mg，同時給予保肝藥物治療，抗結核治療藥物繼續(xù)原劑量服用。移植32 d（2017年7月15日）復查血β-hCG為1 879 U/L，加用抗感染藥物，預防感染，原方案保守治療，密切注意病情變化。移植36 d（2017年7月19日晨）患者陰道排出宮頸妊娠樣組織，其內可見絨毛及血凝塊，少量陰道出血。陰道超聲檢查示：宮內未見明確孕囊樣回聲，宮頸未見明確雙環(huán)影。2017年7月24日復查血hCG為28.5 U/L?；颊攥F(xiàn)宮頸妊娠已治愈，多學科會診后，擬行腹腔鏡下盆腔腫物切除術。

積極完善術前檢查，術中見子宮前位，正常大小，部分腸管及大網(wǎng)膜與腹前壁廣泛粘連，小心分離粘連暴露盆腔，可見腸管及大網(wǎng)膜與右側輸卵管及右側卵巢包裹粘連，右側輸卵管充血積膿，大小約3.5 cm×1.8 cm，右側卵巢增大到約5.5 cm×8.0 cm；左側輸卵管迂曲充血積膿，大小約3.0 cm×1.8 cm，與同側卵巢及部分腸管包裹粘連，左側卵巢未見明顯異常。行腹腔鏡下盆腔粘連分解術+右側附件切除術+左側輸卵管切除術+宮腔鏡下診刮術。標本可見：右側輸卵管約4.0 cm×1.8 cm，右側卵巢外囊8.0 cm×5.0 cm，左側輸卵管2.5 cm×1.0 cm。手術順利，術后給予預防感染、輸液等對癥支持治療。術后診斷：1宮頸妊娠；2盆腔結核；3結核性盆腔包塊；4貧血；5慢性膽囊炎。術后病理匯報：1雙側輸卵管呈慢性非特異性炎癥改變；2右側卵巢呈化膿性改變；3子宮內膜呈增生期改變；4宮頸符合異位妊娠。術后第6天，患者體溫正常，腹部各穿刺口愈合良好，出院。

2 討論

2.1 宮頸妊娠的病因及治療

2.1.1 宮頸妊娠的病因 宮頸妊娠是指胚胎種植在宮頸管黏膜內，即受精卵在宮頸組織學內口以下的宮頸內膜著床和發(fā)育[4]。文獻報道宮頸妊娠的發(fā)病率為1/8 628～1/1 000次妊娠[5]。宮頸妊娠發(fā)病的主要原因可能與以下因素有關：①孕卵游走速度過快或發(fā)育遲緩，子宮內膜纖毛運動亢進或子宮肌肉異常收縮；②子宮內手術操作，如宮腔炎癥、刮宮、引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)引起子宮內膜病變、缺損、瘢痕形成、粘連或宮內節(jié)育器干擾；③宮腔形狀改變及內分泌失調；④助孕技術的應用，特別是IVF-ET的廣泛應用使宮頸妊娠的發(fā)病率升高[6]。本例患者有既往宮腹腔鏡聯(lián)合術史，在我院行ART過程中多次的宮腔操作史，也是該患者發(fā)生宮頸妊娠的重要原因；其次，宮頸組織內纖維結締組織十分豐富，彈力纖維與平滑肌纖維比較少，若胚胎種植，絨毛侵襲宮頸管壁，臨床上又未及時診斷，可能因開放血竇無法及時關閉、宮頸收縮不良而造成陰道大量出血，甚至危及生命[7]。

2.1.2 宮頸妊娠的治療 宮頸妊娠的治療包括保守治療和手術治療。保守治療有局部或全身施用MTX，F(xiàn)oley導管填塞，刮宮和局部前列腺素注射，宮頸環(huán)扎和宮頸內注射血管收縮劑。常見的宮頸手術治療為腹腔鏡子宮動脈結扎結合宮腔鏡子宮頸切除術[8]。本例患者胚胎移植27 d時，因結核復發(fā)已開始米非司酮治療，預防妊娠的進一步發(fā)展。移植30 d時發(fā)現(xiàn)宮頸妊娠，立即采取保守治療，米非司酮聯(lián)合MTX，住院密切關注患者血β-hCG的變化及生命體征。保守治療的診療方案能夠有效提高治愈率，對患者創(chuàng)傷小，減少經(jīng)濟及心理負擔，未因治療方案對患者造成傷害[9]。因此妊娠狀態(tài)的婦女，孕早期要注意常規(guī)檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)病情，妥當處理。

2.2 結核復發(fā)的因素 從結核病發(fā)展史的研究中發(fā)現(xiàn)，人初次感染結核分枝桿菌后，約有5%的感染者會在2年內發(fā)病，而大部分人成為潛伏性感染者[10]。潛伏性感染者在身體抵抗力下降，或是合并其他致使免疫力低下的疾?。ㄈ绨滩r）即會變?yōu)榛顒有越Y核。近年來，結核復發(fā)逐漸增多，一方面因為結核桿菌對外界的抵抗力強，抗酸抗堿，在細胞內外均能生長；另外，患者本身對結核疾病不重視，不良生活習慣導致自身抵抗力下降，不能規(guī)律服用抗結核藥物、不能定期復查調整用藥方案也是重要原因[11]。目前結核病治愈只是指臨床治愈并停藥，往往患者體內仍存有一定量的活的結核桿菌（休眠狀態(tài)），也就是臨床治愈，因此臨床存在一定比例的結核復發(fā)[12]。

本例患者根據(jù)現(xiàn)癥狀和既往病史，高度懷疑結核復發(fā)，遂抗結核治療。但是對于盆腔腫塊并不能明確排除惡性腫瘤的可能性，且患者在盆腔存在8～9 cm直徑大小的包裹腫塊，抗結核治療效果也不盡人意。存在腹腔鏡探查術的指征，行腹腔鏡探查術，明確盆腔包塊的性質，進行盆腔粘連的分解，改善盆腔血液循環(huán)，為后期解凍胚胎的移植提供基礎條件。怎樣避免妊娠階段結核的復發(fā)，更是值得探討、考慮的因素。

2.3 妊娠與結核復發(fā)的聯(lián)系

2.3.1 妊娠與結核復發(fā)的生理基礎 結核病是全球女性一個重大的感染性疾病，也是造成孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[13]。結核臨床治愈后2年內妊娠，母體結核的復發(fā)率明顯高于臨床治愈2后妊娠者，因此合理選擇妊娠時機，可有效降低妊娠誘使結核復發(fā)的風險[12]。婦女妊娠狀態(tài)時，身體發(fā)生特異性變化，自身免疫力出現(xiàn)階段性的下降，有結核史者在妊娠期及分娩后更易出現(xiàn)結核復發(fā)[14]。也有學者認為，無論是通過妊娠本身的免疫變化還是免疫重建，妊娠可能是疾病再激活的一個次要危險因素[15]。此外，并非所有學者都認為妊娠影響潛伏性結核感染的演變，但是妊娠后期可能與結核病復發(fā)風險增加有關[16]。妊娠會加重婦女的身體負擔，同時因體內免疫系統(tǒng)的變化，機體調節(jié)代謝發(fā)生紊亂。妊娠期母體免疫系統(tǒng)對T2型免疫的相對偏倚，而這些改變導致細胞介導的免疫力受損，增加了對某些感染（如結核病）的易感性[17]。妊娠使婦女神經(jīng)內分泌發(fā)生相應改變，維持正常妊娠水平，體內分泌大量的孕激素、雌激素，孕激素作用于肺部血管使之擴張；甲狀腺功能亢進使機體代謝率增高、血液脂類含量增多，雌激素水平增高等均有利于結核桿菌繁殖，機體免疫功能低下，對結核菌抵抗力下降，增加結核復發(fā)的風險[18]。

2.3.2 結核復發(fā)與ART的關系 胚胎移植后，胚胎著床時，體內雌孕激素相應增加，除了妊娠期間免疫系統(tǒng)的改變，IVF-ET后同時額外給予黃體支持藥物如地屈孕酮和黃體酮，避免在妊娠時發(fā)生黃體功能不足導致的流產(chǎn)和胚胎發(fā)育不佳，而地屈孕酮是一種像糖皮質激素一樣影響細胞免疫功能的黃體酮[17]。以此推測，雌孕激素相應高于正常妊娠婦女使ART助孕的婦女發(fā)生結核的可能性大于普通妊娠婦女。此外，不孕不育患者面臨各方面的壓力，且ART助孕具有一定侵入性[19]?；颊呒凹覍倨谕堤撸坏┤焉锸?，將面臨心理崩潰的邊緣。如此精神心理壓力不僅影響ART助孕的成功，也會使機體抵抗力下降，導致存在結核病史采用ART助孕的患者結核復發(fā)的危險性高于正常人群。亦有學者認為，對于結核復發(fā)是否影響卵巢儲備功能及子宮內膜血流，進一步影響IVF的臨床妊娠率，目前還不明確[20]。因此，IVF與結核復發(fā)的聯(lián)系需要進一步的臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

本例患者胚胎移植16 d時，既出現(xiàn)結核復發(fā)情況，同時又腹腔鏡探查術中發(fā)現(xiàn)盆腔結核病灶?；颊邤M行胚胎移植過程中結核處于潛伏期，盆腔結核的病灶導致盆腔環(huán)境改變，不利于胚胎著床于子宮腔內，同時盆腔環(huán)境亦影響輸卵管的蠕動等功能，導致胚胎并未著床于常見的輸卵管部位，而是發(fā)生在極少見的宮頸處。

2.4 預防 ART助孕時，宮腔環(huán)境準備不充分可能導致胚胎著床過程中出現(xiàn)異位現(xiàn)象。ART助孕的患者，尤其是既往感染結核的患者，在擬行ART助孕時要格外注意、警惕結核的復發(fā)。Dam等[21]報道對潛伏性結核導致的反復IVF失敗患者進行聯(lián)合抗結核治療后，再次IVF時子宮內膜厚度和子宮內膜下血流均增加，主張在IVF前行全程抗結核治療，并用雌激素準備內膜，以提高IVF妊娠率。所以，結核病患者應在IVF前先行規(guī)范抗結核治療，并充分評估子宮內膜有無病變以及病變的程度，積極準備內膜后再行IVF助孕，提高抗結核治療患者的依從性是非常重要的。

隨著醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的不孕癥患者接收ART，在行IVF-ET之前，臨床醫(yī)師應堅持對妊娠女性進行結核菌素試驗和胸部X線攝影排除結核病，以避免在妊娠期間肺結核播散[16-17]。對實施ART的患者要注重心理干預，一是減少心理、精神壓力；二是對在ART患者中出現(xiàn)的一系列相關或無關的疾病做到全面知情理解，避免患者因不了解病情，對ART產(chǎn)生抵觸心理，增加ART配合的難度。