范文駿 馬林 *

頭頸部惡性腫瘤 （head and neck cancer,HNC）是原發(fā)于唇、口腔、咽部（包括鼻咽、口咽、下咽）、喉部、鼻腔鼻竇、唾液腺等部位惡性腫瘤的統(tǒng)稱，總體發(fā)病率占全身惡性腫瘤的5%～10%，在全球惡性腫瘤中發(fā)病率居第6位，死亡率居第8位[1]。手術(shù)、放療、化療為HNC的主要治療方式，其中放療（radiation therapy,RT）或放化療 （chemoradiation therapy,CRT）是目前多數(shù)HNC，尤其是局部晚期HNC的首選治療方式。擴散加權(quán)成像（DWI）、動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）、血氧水平依賴 （BOLD）等功能MRI（fMRI）技術(shù)可以從微觀層面檢測組織內(nèi)水分子擴散、血流灌注、血氧水平等狀態(tài)變化的信息，能夠先于形態(tài)學改變反映活體組織病理生理狀態(tài)變化情況。近年來，fMRI技術(shù)在HNC方面的應用研究逐步增多，其中尤以DCE-MRI和體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI在 HNC 診療方面的研究最為深入，兩者單獨或聯(lián)合應用于HNC診療，如鑒別診斷、早期療效評估、預后預測、殘留或復發(fā)判定、唾液腺功能放射性損傷監(jiān)測等方面均展現(xiàn)出一定的臨床應用潛力。

1 技術(shù)簡介

1.1 DCE-MRIDCE-MRI通過靜脈注射小分子順磁性對比劑（通常為釓對比劑）后，采用快速T1WI序列對興趣區(qū)（ROI）進行連續(xù)動態(tài)掃描，獲得ROI內(nèi)所有像素點的時間-信號強度曲線 （time to signal intensity curve,TIC），通過直接觀察或運用假定的藥代動力學模型對TIC進行分析，獲取ROI內(nèi)組織微循環(huán)灌注或血流動力學參數(shù)。DCE-MRI常用的影像數(shù)據(jù)分析模式包括定量分析和半定量分析。定量分析多基于假定的藥代動力學模型（主要是二室交換模型），在選取合適的動脈輸入函數(shù)基礎(chǔ)上，計算出在分子水平上反映組織微循環(huán)灌注信息的定量參數(shù)，從而對病灶進行定性診斷。常用定量參數(shù)包括：血漿容積分數(shù)（vp）、容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）容積分數(shù)（ve）、速率常數(shù)（kep）等，這些參數(shù)與血流量、血管內(nèi)皮通透性等相關(guān)，能間接反映腫瘤組織惡性程度、組織壞死及細胞化程度等信息。半定量分析直接觀察分析ROI內(nèi)的TIC曲線特征，獲取反映對比劑流入、流出快慢和多少的定量參數(shù)，數(shù)據(jù)處理過程相對簡單。依據(jù)ROI內(nèi)對比劑濃度（信號強度）隨時間變化特征，TIC曲線常分為3型：Ⅰ型為流入型，表示持續(xù)漸進性強化；Ⅱ型為平臺型，為早期快速強化后維持在較高的平臺水平；Ⅲ型為流出型，為早期快速強化后又較快減弱。常用的定量參數(shù)包括最大增強指數(shù)、初始曲線下面積、達峰時間、正性增強積分、最大上升斜率、最大相對信號強化率、流入速率、流出速率等[2-3]。

1.2 IVIM-DWIDWI能夠敏感地檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動，其定量指標表觀擴散系數(shù)（ADC）同時包含組織內(nèi)水分子擴散和微循環(huán)灌注兩方面的信息。ADC值的計算主要基于2種模型：單指數(shù)模型和雙指數(shù)模型。單指數(shù)模型臨床最為常用，通常選取2～3個b值，其中一個b值為0，另外的b值在 200 s/mm2以上，計算公式：Si=S0×e-bi×ADC ，bi為相應的b值，S0為b值為0時DWI的信號強度，Si為相應b值時的DWI的信號強度。采用單指數(shù)模型計算所得ADC值為總體ADC值，不能將組織內(nèi)水分子真實擴散及微循環(huán)灌注信息區(qū)分開。而雙指數(shù)模型能夠?qū)⒔M織內(nèi)水分子真實擴散與微循環(huán)灌注形成的假性擴散分離，從而更精確地描述組織微觀結(jié)構(gòu)及功能的改變，并且能夠在無需外源性對比劑的情況下反映組織微循環(huán)灌注情況[4]。IVIM模型計算公式為：Si=S0×[（1－f）×e-bi×D＋f×e-bi×D*]，D 為純擴散系數(shù)，表示組織內(nèi)真實水分子擴散；D*為微循環(huán)灌注系數(shù)，又稱假性擴散系數(shù)，表示與微循環(huán)灌注相關(guān)的擴散系數(shù)；f為灌注體積分數(shù)，表示微循環(huán)灌注在DWI信號衰減中所占的比重，取值范圍在0～1之間，與毛細血管結(jié)構(gòu)和血流速率有關(guān)。相較單指數(shù)模型，IVIM模型需要采用高、中、低多個b值，后處理及計算過程更為復雜，掃描時間更長。b值的數(shù)目，尤其是200 s/mm2以下b值的數(shù)目選取對于IVIM-DWI數(shù)據(jù)處理十分重要，但目前尚無統(tǒng)一標準[5]。綜合文獻報道，b值＜200 s/mm2且不少于4個能更好地反映灌注相關(guān)參數(shù)。

2 生物學基礎(chǔ)

新生血管生成是惡性腫瘤重要生物學行為，對腫瘤的生長和演進至關(guān)重要。分化好的腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)近似正常組織，分化差的腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)迂曲紊亂、排列無序、基底膜連續(xù)性中斷、血管通透性增高、微血管密度增高，導致相應的血流灌注、血管滲透性、EES體積分數(shù)等發(fā)生改變，構(gòu)成了DCE-MRI在HNC應用的生物學基礎(chǔ)[2]。同時，多項研究[6-8]顯示在頭頸部鱗癌病人中，原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)IVIM-DWI 灌注相關(guān)參數(shù)（f、D*、f×D*）與 DCE-MRI定量及半定量參數(shù)（血容量、血流量、正性增強積分、最大上升斜率）表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，間接表明IVIM-DWI具備評價HNC微循環(huán)灌注信息的生物學基礎(chǔ)。另一方面，在RT或CRT過程中，惡性腫瘤細胞數(shù)目、排列緊密度以及間質(zhì)體積等均會發(fā)生相應改變，引起內(nèi)部水分子擴散狀態(tài)的變化，這種病理生理改變也構(gòu)成了IVIM-DWI評價HNC水分子擴散信息的生物學基礎(chǔ)。

3 診療應用

3.1 鑒別診斷 DCE-MRI和IVIM-DWI不僅能夠有效鑒別頭頸部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)良惡性，而且能夠?qū)Σ煌±眍愋偷腍NC進行區(qū)分。DCEMRI研究[9-10]顯示定量參數(shù)Ktrans、半定量參數(shù)iAUC60（注射對比劑60 s后iAUC）、iAUC90（注射對比劑90 s后iAUC）能有效鑒別頭頸部鱗癌和未分化癌，其中iAUC90鑒別效能最高。IVIM-DWI研究[11-13]顯示，D是鑒別頭頸部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)良惡性最有價值的參數(shù)，敏感度達87%，特異度達80%；D和D*聯(lián)用鑒別良惡性價值更高，敏感度最高達100%，特異度達94%～100%。Yu等[14]研究顯示鼻咽淋巴瘤D值、D*值、f值均明顯低于鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC），D*和f聯(lián)用鑒別診斷準確性最高，敏感度85%，特異度100%。Sumi等[15]應用IVIMDWI和DCE-MRI對良惡性不同、病理類型不同的頭頸部腫瘤（包括鱗癌、淋巴瘤、腮腺惡性腫瘤、Warthin’s瘤、多形性腺瘤和神經(jīng)鞘瘤）進行鑒別，結(jié)果顯示IVIM-DWI定量參數(shù)D、f和DCE-MRI半定量分析獲取的TIC曲線類型聯(lián)用，可有效鑒別腫瘤良惡性（準確度97%）和區(qū)分腫瘤病理類型（準確度 89%）。

3.2 判定分期 腫瘤分期與治療方案制定、預后預測密切相關(guān)?；贏JCC第7版分期標準，Lai等[16-17]的研究顯示IVIM-DWI、DCE-MRI能夠?qū)Σ煌琓分期、N分期、臨床分期的NPC進行判別，高分期組腫瘤IVIM-DWI各參數(shù)值均顯著高于低分期組，其中D是判別N分期和臨床分期效能最高的參數(shù) [受試者操作特征曲線下面積 （area under curve,AUC）分別為 0.86、0.91]，f是判別 T分期效能最高的參數(shù)（AUC=0.90）；高臨床分期組（Ⅲ/Ⅳ期）腫瘤 DCEMRI定量參數(shù)Ktrans值、kep值均低于低分期組（Ⅰ/Ⅱ期），而 ve值均高于低分期組（Ⅰ/Ⅱ期），Ktrans是判別臨床分期效能最高的參數(shù)（AUC=0.996）。Huang等[18]的研究顯示低分期組（T1/2分期）腫瘤DCE-MRI的最大相對信號強化率和iAUC60均顯著低于高分期組（T3/4分期），其中iAUC60是影響T分期的獨立變量，判別高低分期組的敏感度、特異度均接近70%。

3.3 早期療效評估和預后預測 早期的療效評估以及預后預測對于及時調(diào)整治療方案，實施個體化治療，提高HNC總體治療有效率至關(guān)重要。有關(guān)DCE-MRI的研究[10，19-21]顯示治療前 HNC 原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Ktrans值是早期療效評估和預測預后最有價值的參數(shù)，治療前Ktrans值越高，早期治療反應越顯著，預后越好；治療前Ktrans值越低，早期治療反應越不明顯，預后越差。研究中分析，高Ktrans值表明腫瘤內(nèi)部血流灌注豐富，血氧含量高，相應的RT和化療反應更敏感，療效也更為顯著。Shukla-Dave等[22]通過對HNC DCE-MRI影像進行紋理分析后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤Ktrans偏度值也可預測預后，原發(fā)腫瘤Ktrans偏度值越高，病人無病生存期和總生存期越低（P＜0.05），研究分析高Ktrans偏度值反映腫瘤內(nèi)部組織不均勻性高，而這種不均勻性多與內(nèi)部缺氧和壞死相關(guān)，故相應的RT、化療反應敏感性差，預后也更差。除治療前Ktrans值外，還有研究[19]同時顯示治療前低kep值也提示療效不佳。Chikui等[20]分別于CRT前、后對口腔癌病人行DCE-MRI檢查，認為治療后ve值和Ktrans值增加提示預后良好。

IVIM-DWI研究顯示治療前D值是HNC早期療效評估和預后預測最有價值的指標，預測頭頸部鱗癌接受CRT后2年局部殘留的敏感度達82%，特異度達83%[23-24]，預測下咽癌接受誘導化療療效的敏感度、特異度分別為75%、89%[25]，預測NPC接受誘導化療療效的敏感度64%～65%，特異度72%～81%[26-27]。其中一項研究[26]還發(fā)現(xiàn)，治療前與治療后D值的差值評估NPC誘導化療療效的敏感度高達94%，特異度接近77%。Hou等[28]聯(lián)合應用IVIMDWI和DCE-MRI預測NPC病人接受CRT后初期（CRT結(jié)束時）、早期（隨訪6個月）的療效，分別于治療前、第1周期誘導化療后行IVIM-DWI和DCE-MRI檢查。結(jié)果顯示IVIM-DWI擴散相關(guān)參數(shù)在預測NPC病人接受CRT治療后初、早期療效方面的價值明顯優(yōu)于IVIM-DWI和DCE-MRI灌注相關(guān)參數(shù)，其中治療前D值是預測NPC病人接受CRT治療初期療效的獨立變量（P=0.006），療效預測準確度達74.4%。

3.4 殘留或復發(fā)判定 治療失敗的HNC病例，尤其是局部晚期HNC約有50%以上表現(xiàn)為局部殘留或復發(fā)。早期對局部殘留/復發(fā)和放療后反應（如纖維化等）進行有效鑒別，對于盡早實施挽救性治療十分關(guān)鍵。Lai等[29]對53例初診NPC病人和30例CRT后纖維化（活檢病理明確）病人進行IVIM-DWI定量對比分析，結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤D值、f值均顯著低于CRT后纖維化，D*值則顯著高于CRT后纖維化，其中D=1.062×10-3mm2/s為閾值判定CRT后纖維化的敏感度、特異度、準確度均達100%。Mao等[30]對11例局部復發(fā)NPC病人和21例CRT后纖維化病人進行了IVIM-DWI定量對比分析，結(jié)果顯示局部復發(fā)病變D值、f值均顯著低于CRT后纖維化，但兩者D*值無顯著差異，D=1.161×10-3mm2/s為閾值時，鑒別局部復發(fā)和CRT后纖維化的敏感度、特異度、準確度也均接近100%。Choi等[31]對局部復發(fā)和放療后改變各12例HNC病人進行DCE-MRI半定量分析，結(jié)果顯示根據(jù)TIC曲線類型預測局部復發(fā)的敏感度100%、特異度83.3%，局部復發(fā)病變TIC曲線多表現(xiàn)為Ⅱ型或Ⅲ型曲線，放療后改變的TIC曲線多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線。

3.5 唾液腺放射性損傷監(jiān)測 放療相關(guān)不良反應尤其是唾液腺功能損傷引起的口干癥會不同程度影響病人生存質(zhì)量，早期預測唾液腺損傷發(fā)展轉(zhuǎn)歸情況對于及早采取干預措施和及時調(diào)整放療計劃十分重要[32]。Marzi等[33]采用 IVIM-DWI評價 HNC病人RT所致腮腺早期損傷，結(jié)果顯示RT中程、結(jié)束時、治療后8周的IVIM-DWI各定量參數(shù)值較RT前均顯著增加，研究分析D值的增加與腺泡萎縮、丟失，腺體內(nèi)細胞密度減低有關(guān)，D*值、f值的增加與炎性反應導致血管擴張，血容量增加有關(guān)，證實了IVIM-DWI評價放療所致腮腺早期損傷的可行性，同時研究中多因素分析結(jié)果顯示RT前f值是預測腮腺體積萎縮率最有價值的獨立變量。Lee等[34]的研究顯示HNC病人接受RT后3個月，腮腺DCE-MRI各定量參數(shù)值 Ktrans值、ve值、vp值較 RT前均明顯增加，研究分析Ktrans值、vp值的增加與炎性反應所致血管擴張、血容量增加和放療相關(guān)血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，ve值的增加與腺泡萎縮丟失、EES增加有關(guān)，同時研究顯示腮腺體積萎縮率與RT前ve值、vp值呈顯著負相關(guān)，提示RT前DCE-MRI定量參數(shù)值預測腮腺損傷的潛能。Zhou等[35]同時應用IVIM-DWI和DCE-MRI評價NPC病人接受RT早期腮腺損傷，結(jié)果顯示治療后4周IVIM-DWI各參數(shù)值及DCE-MRI半定量參數(shù)值（MRE、流入速率、TTP）較RT前均顯著增加，其中ADC值、f值、MRE值變化率與腮腺萎縮率明顯相關(guān)，D*值變化率與MRE值、TTP值的變化率明顯相關(guān) （r值分別為0.371、0.396，P＜0.05）， 證實了 IVIM-DWI和 DCEMRI聯(lián)合應用評價RT相關(guān)腮腺損傷的可行性。

4 問題及展望

盡管DCE-MRI和IVIM-DWI單獨或聯(lián)合應用在HNC診療方面展現(xiàn)出一定的應用價值，但仍有一些亟待解決的問題阻礙了研究的進一步深入。首先是標準化問題，目前國內(nèi)外相關(guān)研究從掃描設備、采集序列到后處理軟件、圖像分析方法等均無統(tǒng)一標準，導致各家研究結(jié)果參差不一，可比性差，無法形成統(tǒng)一的能夠指導臨床的共識[36]。其次是便捷性問題，DCE-MRI和IVIM-DWI較常規(guī)MR序列原理更為復雜，掃描時間更長，后處理過程更繁瑣，影響了進一步臨床應用的便捷性。再次是可靠性問題，DCE-MRI和IVIM-DWI定量結(jié)果易受多種因素干擾。DCE-MRI藥代動力學參數(shù)值的準確性很大程度上與信噪比、時間分辨率、動脈輸入函數(shù)等有關(guān)；IVIM-DWI定量參數(shù)值的準確性除與b值選取有關(guān)外，還受HNC腫瘤部位、ROI選取等的影響，且目前關(guān)于DCE-MRI和/或IVIM-DWI在HNC診療方面的研究多為單中心小樣本研究，結(jié)果的可靠性和可重復性仍需進一步驗證[37]。

綜上，目前DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC診療方面的研究仍處在早期階段，盡管仍存在成像標準不一、便捷性不足、可靠性欠佳等問題，但相關(guān)研究結(jié)果已展現(xiàn)出一定的臨床應用潛力，如D和D*聯(lián)合可用于鑒別病灶良惡性，治療前Ktrans值、D值及相應參數(shù)值隨時間變化率可預測RT或CRT療效，應用D值可鑒別局部復發(fā)和RT或CRT后纖維化等。相信隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展、多中心合作的不斷深入，結(jié)合影像組學研究，DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC診療方面的應用會更加深入，也會為臨床提供更有意義的指導。