肖芳，王翔宇，薛耀明

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東 廣州 510515

1 T2DM及其心血管并發(fā)癥的現(xiàn)狀

隨著全球經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們生活水平的提高以及生活方式的改變，2型糖尿?。═2DM）的患病率不斷在升高，據(jù)2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，全球約有4.25億20-79歲的成年人患有糖尿病，其中中國(guó)占1.14億，位居世界首位[1]。糖尿病是21世紀(jì)全球面臨最嚴(yán)重、最危急的健康問(wèn)題之一，絕大多數(shù)T2DM患者都會(huì)合并一個(gè)甚至多個(gè)并發(fā)癥，而心血管并發(fā)癥是該類(lèi)患者死亡的主要原因[2]。研究表明，T2DM患者心血管并發(fā)癥通常比非糖尿病群體早14.6年出現(xiàn)，且嚴(yán)重程度更高。也有研究指出，獨(dú)立于年齡、吸煙史、BMI以及收縮壓等危險(xiǎn)因素以外，T2DM患者CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍。

2 SGLT-2抑制劑在心血管方面的研究進(jìn)展

對(duì)于糖尿病的治療而言，從“單純的血糖控制”到“綜合全面及個(gè)體化的管理”日益得到重視。對(duì)于降糖新藥，除了評(píng)估其降糖力度，對(duì)體重、血脂及血壓的影響，低血糖風(fēng)險(xiǎn)外，更應(yīng)關(guān)注其是否具有心血管獲益。

傳統(tǒng)的降糖治療主要通過(guò)改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性或增加組織攝取葡萄糖使機(jī)體血糖處于正常水平。SGLT-2抑制劑則是通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄達(dá)到降糖效果。SGLT-2抑制劑中恩格列凈（Empagliflozin）、達(dá)格列凈（Dapagliflozin）和卡格列凈（Canagliflozin）在我國(guó)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于降糖治療?；谄洫?dú)特的降糖機(jī)制，SGLT-2抑制劑也能減輕體重；更重要的是，其滲透性利尿和利鈉作用可能跟血漿滲透壓有關(guān)，進(jìn)而使收縮壓降低4-6 mmHg，使舒張壓降低1-2 mmHg，而這可能是心血管獲益的基礎(chǔ)。

EMPA-REG研究結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)比，恩格列凈可使心血管事件死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%，猝死事件減少31%，心力衰竭住院率降低35%。根據(jù)該研究結(jié)果，目前一些糖尿病診療指南建議，對(duì)于尚未達(dá)到目標(biāo)血糖且合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的T2DM患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用具有心血管獲益的SGLT-2抑制劑。隨著越來(lái)越多心血管保護(hù)作用相關(guān)臨床研究的開(kāi)展，SGLT-2抑制劑對(duì)血壓、心力衰竭和死亡率的影響，將是未來(lái)糖尿病管理的重點(diǎn)。

SGLT-2抑制劑作為一種新型降糖藥，其有效性及安全性已經(jīng)一系列II期、III期臨床試驗(yàn)所證實(shí)。就臨床療效而言，跟磺脲類(lèi)等其他口服降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑帶來(lái)的臨床獲益更顯著。一項(xiàng)針對(duì)恩格列凈和格列美脲進(jìn)行的為期104周的研究顯示，恩格列凈在降低糖化血紅蛋白方面更明顯。跟磺脲類(lèi)藥物相比，除了在降低HbA1c方面的微小優(yōu)勢(shì)以外，SGLT-2抑制劑能夠平均降低體重4-5 kg，并且能夠降低高達(dá)90%的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于卡格列凈的臨床研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。而且，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)208周關(guān)于達(dá)格列凈的研究也證實(shí)了SGLT-2抑制劑的代謝獲益。與格列吡嗪對(duì)照組相比，HbA1c降低水平低了0.3%，并且在降低血壓方面有顯著優(yōu)勢(shì)。對(duì)于既往使用胰島素降糖治療的患者，關(guān)于SGLT-2抑制劑的安慰劑對(duì)照研究也同樣顯示，糖化血紅蛋白進(jìn)一步降低，胰島素所需劑量降低，體重下降更明顯，每一項(xiàng)研究都沒(méi)有觀察到額外的低血糖效應(yīng)。這一廣泛的臨床研究強(qiáng)調(diào)了SGLT-2抑制劑替代胰島素或磺脲類(lèi)藥物，或降低每日胰島素所需總量所觀察到的一系列代謝獲益。

3 SGLT-2抑制劑心血管保護(hù)作用的機(jī)制

研究表明，SGLT-2抑制劑具有多種代謝作用，包括改善胰島素抵抗，降低胰島素毒性，降低體重等。

3.1 降低血糖及HbA1c 高容量、低親和力的SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白幾乎完全位于近端小管上皮細(xì)胞中，并負(fù)責(zé)大多數(shù)濾過(guò)后的葡萄糖的重吸收。既往研究表明，濾過(guò)后的葡萄糖97%被SGLT-2重吸收。20世紀(jì)30年代，曾有研究表明腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的重要作用，證明幾乎所有經(jīng)腎小管濾過(guò)的葡萄糖都會(huì)被重吸收，除非超過(guò)域值，而且尿糖隨著血糖水平的增加呈線性增加。葡萄糖動(dòng)力學(xué)研究也已證實(shí)：SGLT-2抑制劑通過(guò)降低該域值，增加尿糖排泄，從而降低血糖濃度。

SGLT-2抑制劑通過(guò)增加葡萄糖從尿液中的排泄，降低血糖水平。已有多項(xiàng)研究表明，單用或與其他降糖藥物聯(lián)合，SGLT-2抑制劑能夠進(jìn)一步降低糖化血紅蛋白水平0.5%-1.5%。盡管EMPA-REG研究證實(shí)，跟安慰劑相比，在10 mg和25 mg治療組HbA1c平均水平僅降低0.24%和0.36%。

3.2 降低血壓 SGLT-2抑制劑能夠顯著增加尿鈉排出，減少體內(nèi)水鈉潴留，降低血壓。研究指出，在T2DM患者中，SGLT-2抑制劑能夠使T2DM患者收縮壓降低5 mmHg，舒張壓降低2 mmHg。此外，恩格列凈可使不伴T(mén)1DM的年輕患者收縮壓平均降低2.7 mmHg，其降壓作用可能拓展至未合并糖尿病的健康群體，有待大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

就SGLT-2抑制劑對(duì)血壓的調(diào)控節(jié)律而言，關(guān)于鹽敏感肥胖小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，能夠使夜間血壓下降至正常水平，在T2DM患者中，24 h動(dòng)態(tài)血壓研究表明，恩格列凈能成功降低夜間收縮壓，包括夜間血壓監(jiān)測(cè)水平偏高的患者。

3.3 降低尿酸 既往研究表明，血尿酸水平跟高血壓、心血管疾病相而且降尿酸治療已成為心血管保護(hù)研究中的熱點(diǎn)話題。通過(guò)GLUT-9轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致尿酸的分泌從而促進(jìn)葡萄糖的重吸收；通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄，SGLT-2抑制劑類(lèi)藥物能夠使血尿酸水平降低10%-15%，進(jìn)而起到心血管保護(hù)作用。

3.4 其他機(jī)制 基礎(chǔ)藥理學(xué)研究提示，SGLT-2抑制劑可通過(guò)以下分子機(jī)制達(dá)到改善心血管預(yù)后的作用：增加細(xì)胞對(duì)酮體、β-氨基丁酸的利用，在線粒體水平改善心肌供能；改變Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)，降低心肌細(xì)胞Na+/H+濃度，增加線粒體Ca2+攝取，改善心臟功能；通過(guò)減少組織間隙水分而非改變血漿容量的方式，降低心臟前負(fù)荷；抑制心肌纖維化進(jìn)程；改變腎臟管球反饋，降低腎小球?yàn)V過(guò)壓，保護(hù)腎臟，反饋保護(hù)心臟。

4 小結(jié)和展望

一系列隨機(jī)對(duì)照研究表明，不同于其他口服降糖藥，SGLT-2抑制劑具有顯著的心血管保護(hù)作用，長(zhǎng)期應(yīng)用于T2DM合并心血管疾病或ASCVD高危患者的治療[3]，能顯著改善其心血管臨床轉(zhuǎn)歸。2018年ADA發(fā)表糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療指南，強(qiáng)調(diào)當(dāng)糖尿病患者合并心力衰竭和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，SGLT-2抑制劑應(yīng)作為主要治療藥物。2016年ESC發(fā)表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治療指南也提出，SGLT-2抑制劑應(yīng)是慢性心力衰竭合并糖尿病的首選用藥。

對(duì)于SGLT-2抑制劑潛在的心血管獲益機(jī)制，仍留有許多值得我們探討的問(wèn)題。比如：SGLT-2抑制劑可否逆轉(zhuǎn)糖尿病心臟重構(gòu)的病理生理過(guò)程？尿酸升高是心力衰竭進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，SGLT-2抑制劑可降低尿酸水平，這是否也有臨床意義？