運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心臟有保護(hù)作用，其相關(guān)機(jī)制包括氧化應(yīng)激機(jī)制、鈣離子通道機(jī)制、炎性反應(yīng)機(jī)制、線粒體能量代謝機(jī)制等，涉及眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其中運(yùn)動預(yù)適應(yīng)可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路，通過調(diào)節(jié)線粒體途徑，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

1 運(yùn)動對心臟的影響

運(yùn)動是把“雙刃劍”，即過度運(yùn)動使心肌細(xì)胞凋亡增加，引起心臟損傷，適當(dāng)運(yùn)動可對抗心肌細(xì)胞凋亡，具有心臟保護(hù)作用。研究運(yùn)動性心臟損傷和保護(hù)機(jī)制，可深入了解運(yùn)動對心臟的影響。

1.1 力竭運(yùn)動對心臟的影響和機(jī)制

在激烈運(yùn)動或超負(fù)荷運(yùn)動時，機(jī)體會出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌缺血缺氧，造成運(yùn)動性心臟損傷。研究發(fā)現(xiàn)力竭大鼠會出現(xiàn)心肌纖維腫脹甚至斷裂，進(jìn)而引起心臟結(jié)構(gòu)破壞和心肌損傷[1-2]。心電活動異常和心功能障礙與心臟結(jié)構(gòu)破壞和心肌細(xì)胞損傷有關(guān)。經(jīng)歷力竭運(yùn)動的大鼠心電活動常不穩(wěn)定，心律失常發(fā)生率增加[3]，心室內(nèi)傳導(dǎo)功能及心臟的收縮和舒張功能受損[4]。過度運(yùn)動時機(jī)體心肌缺氧嚴(yán)重，線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵信號通路過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)-核呼吸因子(NRF)1/NRF2蛋白表達(dá)減少，線粒體呼吸功能降低，心肌細(xì)胞能量供應(yīng)下降，造成不可逆的能量衰竭，引起心肌細(xì)胞損傷[5-6]。此外，氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)也參與運(yùn)動性心臟損傷。力竭運(yùn)動后心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，并通過激活NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性體信號通路，增加下游炎性因子，引發(fā)心肌炎性反應(yīng)[7]，加重心臟損傷。力竭運(yùn)動可以促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，它通過死亡受體和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，減少Bcl-2、增加Bax等凋亡調(diào)控基因的表達(dá)，從而發(fā)揮促心肌細(xì)胞凋亡作用[1-2]。上述機(jī)制共同作用，相互影響，是運(yùn)動性心臟損傷的發(fā)生基礎(chǔ)。

1.2 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心臟的影響和機(jī)制

適宜的運(yùn)動可增強(qiáng)心肌對缺血缺氧的耐受性，減少心肌損傷，提高心功能，具有運(yùn)動性心臟保護(hù)作用。運(yùn)動預(yù)適應(yīng)可以使心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性改變[8]，增強(qiáng)心肌抵抗損傷能力，并通過減少心肌細(xì)胞膜的通透性，阻止損傷擴(kuò)散[9]。為穩(wěn)定并維持正常的心肌細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和電傳導(dǎo)偶聯(lián)能力，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過上調(diào)肌漿網(wǎng)鈣泵的表達(dá)，促進(jìn)鈣離子返回肌漿網(wǎng)，增加鈣離子處理能力，防止鈣離子超載，從而對抗力竭運(yùn)動所致的心電活動障礙[10]。線粒體的有氧呼吸作用是細(xì)胞能量的來源，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過上調(diào)線粒體PGC-1α-NRF1/NRF2蛋白的表達(dá)，增加線粒體呼吸復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性，改善心肌能量代謝水平，保證心肌細(xì)胞能量供應(yīng)，從而減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生[11]。心肌降鈣素基因相關(guān)肽(CGRB)是心肌內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，參與運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心臟的保護(hù)作用。運(yùn)動預(yù)適應(yīng)可對抗力竭運(yùn)動所致的大鼠心肌CGRB mRNA損傷，使心肌CGRB降低幅度減少，發(fā)揮運(yùn)動性心肌保護(hù)作用[12]。氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)也參與運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心臟的影響。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動預(yù)適應(yīng)使心肌線粒體活性氧(ROS)生成減少，心肌抗氧化能力增強(qiáng)[13]，并通過降低力竭運(yùn)動后NLRP3炎性體信號表達(dá)，抑制炎性通路，從而減少下游的白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18、IL-6等炎性因子引起的心肌損傷[7]。運(yùn)動預(yù)適應(yīng)可減少心肌細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動預(yù)適應(yīng)使高血壓大鼠心肌的Fas、Fas配體(Fas L)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)、細(xì)胞色素C(Cyt-C)、Bad、Bax、胱天蛋白酶(caspase)-3蛋白表達(dá)水平降低，p-Bad、Bcl-2蛋白表達(dá)水平增加，TUNEL法檢測發(fā)現(xiàn)大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)下降[14]。該研究結(jié)果表明運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過抑制Fas受體依賴的心肌細(xì)胞凋亡途徑和線粒體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡途徑，改善高血壓所致的心肌損傷[14]。上述機(jī)制相互影響，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。

2 PI3K-Akt信號通路與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

PI3K-Akt通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活與凋亡的重要信號通路，其與Bcl-2蛋白家族有密切聯(lián)系。Bcl-2蛋白家族位于線粒體膜上，家族中促凋亡成員和抗凋亡成員的平衡決定著細(xì)胞的存亡[15]。線粒體膜上的Bcl-2家族通過調(diào)控線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開放和關(guān)閉，調(diào)節(jié)Cyt-C和凋亡誘導(dǎo)因子等的釋放，再通過caspase級聯(lián)反應(yīng)，影響細(xì)胞凋亡[16]。

PI3K-Akt信號通路激活后，活化的Akt可以使Bad磷酸化增加，Bcl-2表達(dá)增加，Bax、caspase-3表達(dá)降低，細(xì)胞凋亡減少[17]。Bopassa等[18]研究證實(shí)PI3K-Akt信號通路激活后可抑制mPTP的開放。為探討PI3K-Akt信號通路與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)系，Jie等[19]對新生大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PI3K-Akt信號通路激活后，mPTP開放減少，在給予PI3K-Akt信號通路抑制劑LY294002后，該通路被阻斷，mPTP開放增加，這與Bopassa等[18]和Rahman等[20]的結(jié)論一致。為進(jìn)一步明確PI3K-Akt信號通路通過線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑對心肌產(chǎn)生的影響，Zhang等[21]對大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行缺血再灌注處理，發(fā)現(xiàn)激活PI3K-Akt信號通路后Bcl-2表達(dá)增加，Bax表達(dá)降低，Cyt-C釋放增多，caspase-9和caspase-3活性下降，心肌細(xì)胞凋亡減少。該研究進(jìn)一步證實(shí)PI3K-Akt信號通路的激活可減少心肌細(xì)胞凋亡，給予心肌細(xì)胞LY294002預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)激活PI3K-Akt信號通路后產(chǎn)生的心肌保護(hù)效應(yīng)明顯降低，表明PI3K-Akt信號通路激活后可通過線粒體途徑減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

3 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對PI3K-Akt信號通路的影響

有研究通過建立高血壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)運(yùn)動預(yù)適應(yīng)使高血壓大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、p-Bad、Bcl-2的表達(dá)水平顯著升高，Bad、caspase-3的表達(dá)水平顯著降低，心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)減少，表明運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過激活PI3K-Akt信號通路，增強(qiáng)心肌促生存途徑，發(fā)揮抗心肌凋亡作用[22]。運(yùn)動預(yù)適應(yīng)激活PI3K-Akt信號通路，減少心肌細(xì)胞凋亡，是運(yùn)動性心臟保護(hù)機(jī)制之一。

運(yùn)動激活PI3K-Akt信號通路，可減少心肌梗死后心肌損傷程度，具有心肌保護(hù)作用。有研究利用心肌梗死后大鼠進(jìn)行間歇性跑臺運(yùn)動，通過檢測大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、Bcl-2、Bax、caspase-3表達(dá)水平及TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表達(dá)水平及Bcl-2/Bax比值顯著降低，caspase-3表達(dá)水平顯著升高，TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)目增加，心肌梗死后進(jìn)行間歇跑臺運(yùn)動的大鼠較單純心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表達(dá)水平及Bcl-2/Bax比值顯著升高，caspase-3表達(dá)水平顯著降低，TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量顯著減少。為明確PI3K-Akt信號通路對心肌的保護(hù)作用，該研究給予大鼠PI3K抑制劑AG1478，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練對心肌梗死后大鼠的心肌保護(hù)效應(yīng)顯著減弱，證明間歇性跑臺運(yùn)動通過激活PI3K-Akt信號通路，減少心肌細(xì)胞凋亡[23]。上述研究說明運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過激活PI3K-Akt信號通路，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，在運(yùn)動性心臟保護(hù)作用中占有重要地位。

4 力竭運(yùn)動對PI3K-Akt信號通路的影響

PI3K-Akt信號通路是經(jīng)典的抗凋亡、促存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在心肌、骨骼肌、腦組織等中均有表達(dá)，當(dāng)其表達(dá)受抑制時會導(dǎo)致相應(yīng)器官或者組織損傷。有研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動后大鼠心肌p-Akt表達(dá)水較對照組顯著降低，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)后的力竭大鼠心肌p-Akt表達(dá)水平與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，說明力竭運(yùn)動抑制大鼠心肌PI3K-Akt信號通路，使大鼠心肌損傷程度增加[24]。劉紹東等[25]研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動后大鼠骨骼肌組織中p-PI3K、p-Akt蛋白表達(dá)水平較正常對照組顯著降低，力竭運(yùn)動能阻斷PI3K-Akt信號通路，引起骨骼肌線粒體功能障礙，使骨骼肌產(chǎn)生損傷。由此可見，力竭運(yùn)動會抑制PI3K-Akt信號通路。

5 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過激活PI3K-Akt信號通路發(fā)揮對力竭大鼠心臟保護(hù)作用的可能機(jī)制

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)激活PI3K-Akt信號通路后，通過影響位于線粒體膜上的Bcl-2蛋白家族的平衡狀況，抑制mPTP開放，減少Cyt-C和其他凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，抑制下游caspase級聯(lián)反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對力竭大鼠的心臟保護(hù)作用。

綜上所述，PI3K-Akt信號通路在抗心肌細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮重要作用，且該通路在高血壓、糖尿病和缺血再灌注等運(yùn)動預(yù)適應(yīng)動物模型中的保護(hù)作用已經(jīng)得到證實(shí)。在正常生理狀態(tài)下，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)能否影響PI3K-Akt信號通路的表達(dá)及通過該通路強(qiáng)化對心臟發(fā)揮保護(hù)作用，該通路如何對抗過度運(yùn)動引起的運(yùn)動性心臟損傷，尚需進(jìn)一步探討，以期為科學(xué)制定訓(xùn)練方案、預(yù)防心臟病及制定康復(fù)治療方案提供理論指導(dǎo)。