李廣，吳帥，盛超，劉國炳

流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF）又稱腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），是由漢坦病毒屬的各型病毒引起的，以鼠類為主要傳染源的一種自然疫源性疾病[1]，在我國屬于乙類傳染病。妊娠合并EHF臨床少見，且癥狀不典型，病死率高，臨床上易出現(xiàn)漏診及誤診。現(xiàn)將南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院收治的1例妊娠合并EHF病例報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，28歲，孕3產(chǎn)2，因發(fā)熱3 d，產(chǎn)后1 d，發(fā)現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高 20 h，于2018年6月12日急診轉(zhuǎn)入本院。患者3 d前自覺發(fā)熱，最高體溫39℃，未予處理。2 d前因“妊娠36+2周，陣發(fā)性下腹疼痛2 h”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，入院檢查提示：ALT 48 U/L，AST 148 U/L，血小板（PLT）67×109/L，術(shù)前 8項(xiàng)陰性（乙肝兩對半、丙肝、梅毒、HIV抗體），其余未見明顯異常。于2018年6月10日6:18順產(chǎn)1名早產(chǎn)活男嬰，6月11日上午復(fù)查肝功能：ALT 318 U/L，AST 974 U/L，予異甘草酸鎂護(hù)肝治療。下午再次復(fù)查肝功能，ALT及 AST呈進(jìn)行性升高：ALT 507 U/L，AST 1 544 U/L，6月11日下午出現(xiàn)眼眶疼痛、視物模糊和全身酸痛乏力，眼科會(huì)診未見明顯異常，頭顱CT未見異常。遂于6月12日00:25急診轉(zhuǎn)入我院，入院查體：體溫36.4℃，脈搏102次/min，呼吸 18次/min，血壓 116/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。急性面容，表情痛苦，神志清楚，查體合作，采血處可見瘀斑，全身淋巴結(jié)無明顯腫大，心肺查體未見明顯異常，腹軟，有壓痛，無反跳痛，四肢未見明顯浮腫。檢驗(yàn)提示肝功能進(jìn)一步惡化，腎功能及凝血功能異常：白細(xì)胞25.49×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)19.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.769，血紅蛋白131 g/L，血小板 46×109/L，C反應(yīng)蛋白96.43 mg/L，ALT 480 U/L，AST 1 331 U/L，總蛋白 48.8 g/L，白蛋白 28.9 g/L，肌酐 287 μmol/L，尿素 16.9 μmol/L，尿蛋白（+），尿肌酐 2 408 μmol/L，血漿凝血酶原時(shí)間（PT）13.9 s，活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）84.3 s，凝血酶時(shí)間（TT）93.8 s，血漿纖維蛋白原1.76 g/L，血漿D-二聚體23.92 mg/L。入院B超提示：肝內(nèi)實(shí)質(zhì)回聲稍細(xì)密，膽囊壁水腫，雙腎周積液，脾胰未見明顯異常。心臟及胸部超聲未見明顯異常。入院診斷：①彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）；②急性肝損傷：急性妊娠期脂肪肝？急性肝炎？③急性腎損傷。入院24 h尿量950 mL，入院凝血結(jié)果符合彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）診斷[2]，予血漿200 mL，冷沉淀10 U糾正凝血功能，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽保肝治療，同時(shí)予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。追問病史，患者無業(yè)，居住于廣州市從化區(qū)城鄉(xiāng)結(jié)合部，居住環(huán)境差，有鼠存在。6月12日全院會(huì)診，感染科會(huì)診后不排除EHF，后建議轉(zhuǎn)感染科ICU進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)科后繼續(xù)護(hù)肝、抗感染、利尿治療，治療4 d后進(jìn)入多尿期，持續(xù)5 d后進(jìn)入恢復(fù)期，期間查流行性出血熱抗體IgM（+），考慮EHF，予保肝、補(bǔ)液、抗感染等對癥治療，治療11 d后，患者癥狀好轉(zhuǎn)要求出院，2個(gè)月后隨訪產(chǎn)婦及嬰兒無明顯異常。

2 討論

2.1 EHF的特點(diǎn)我國是EHF疫情最嚴(yán)重的國家，病例數(shù)占全世界的90%以上[1，3-5]，男女發(fā)病比例為2.75∶1[6]，主要好發(fā)于青壯年男性，與青壯年男性接觸機(jī)會(huì)較多有關(guān)[3]。該病主要病理變化為全身小血管和毛細(xì)血管網(wǎng)廣泛性破壞，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[7]。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，典型表現(xiàn)為發(fā)熱、出血和腎臟損害，主要表現(xiàn)為“三紅三痛”，即顏面部、頸部、胸部潮紅和頭痛、腰痛、眼眶痛。由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜，使得臨床誤診率高，夏鵠等[8]報(bào)道EHF誤診率高達(dá)50%，發(fā)病早期、輕型、非典型患者最容易誤診[9]。發(fā)病后病程上表現(xiàn)為發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期與恢復(fù)期五期臨床過程。由于發(fā)病機(jī)制尚不明確，無特殊治療方法，治療關(guān)鍵在于“三早一就”（早診斷、早休息、早治療，就近治療），治療時(shí)把好“三關(guān)”（休克、少尿及出血）[10]。

2.2 妊娠和EHF的相互作用EHF的主要病理變化目前尚未完全闡明，許多學(xué)者認(rèn)為與全身小血管和毛細(xì)血管網(wǎng)廣泛性破壞有關(guān)，病毒進(jìn)入人體后隨血液到達(dá)全身各處，通過位于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的β3整合素介導(dǎo)，進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)以及骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結(jié)等組織，經(jīng)過增殖后引起病毒血癥。病毒進(jìn)入組織或者細(xì)胞后，一方面直接破壞感染細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)，另一方面誘發(fā)人體免疫應(yīng)答和各類細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致組織損傷。由于漢坦病毒的泛噬性，能引起多器官的損傷。在妊娠期，母體的血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，凝血因子合成增加，胎盤合成促血栓形成物質(zhì)增加，與EHF的病理變化相互影響，更容易發(fā)生DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，如果胎兒受到感染，可發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)甚至死產(chǎn)，產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，妊娠可加重EHF病情，尤其加重患者血液、肝、腎功能損害，發(fā)病后往往病情較重，預(yù)后較差，對母體及胎兒有嚴(yán)重影響[11-12]。發(fā)病后由于輕、中度患者癥狀不典型、多樣化，且該病種臨床少見，臨床醫(yī)師容易造成誤診和漏診。

2.3 母嬰垂直傳播漢坦病毒除了對母體造成損傷以外，還可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，感染胎兒，對胎兒造成影響。病毒感染后母體產(chǎn)生的毒素、免疫復(fù)合物及各種活性物質(zhì)，如兒茶酚胺、5-羥色胺、組胺、血管內(nèi)皮素、心鈉素等，可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，使胎兒臟器發(fā)生損害，造成血管擴(kuò)張、充血、水腫、壞死，甚至發(fā)生微循環(huán)障礙導(dǎo)致DIC形成，影響胎盤血供，造成胎兒血液循環(huán)障礙。感染漢坦病毒后對胎兒的影響表現(xiàn)為：早孕期可以導(dǎo)致流產(chǎn)；中、晚孕期可以導(dǎo)致早產(chǎn)、死胎及難產(chǎn)，發(fā)生胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)也升高。本例患者在發(fā)熱后出現(xiàn)早產(chǎn)，可能與病毒感染有關(guān)。漢坦病毒及其抗體也可以在母胎間垂直傳播，林永煥[13]在5份母體確診EHF的胎兒臍帶血中發(fā)現(xiàn)2份漢坦病毒IgG呈陽性，滴度均為1∶80，其母親漢坦病毒IgG也為陽性，說明漢坦病毒IgG可以通過胎盤傳給胎兒。漢坦病毒及抗體能否經(jīng)乳汁傳播目前尚無大樣本研究，Pettersson等[14]在2例孕婦乳汁中發(fā)現(xiàn)漢坦病毒RNA，母乳喂養(yǎng)后新生兒沒有感染癥狀。Ji等[15]對3例產(chǎn)后哺乳的孕婦及新生兒的研究也提示新生兒未見感染癥狀。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，母鼠產(chǎn)生的IgG和IgA特異性抗體通過母乳喂養(yǎng)轉(zhuǎn)移到幼鼠體內(nèi)，對防止胎兒病毒感染有保護(hù)作用[16]。因此，漢坦病毒可以經(jīng)過胎盤或者乳汁進(jìn)入后代體內(nèi)，感染漢坦病毒的孕婦哺乳是安全的[15]。

2.4 本例特點(diǎn)及診療體會(huì)該例以“發(fā)熱、肝功能異?！睘槭装l(fā)癥狀入院，病程進(jìn)展中出現(xiàn)典型的發(fā)熱，凝血功能障礙，腎功能損害，伴有眼眶疼痛及醉酒貌癥狀，需要與以下疾病相鑒別。①HELLP綜合征：該病為妊娠期高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為肝酶升高，血小板減少等，但是高血壓、血管痙攣為突出表現(xiàn)，而無發(fā)熱，感染等表現(xiàn)；該例無高血壓及血管痙攣表現(xiàn)，表現(xiàn)為低血壓，故可排除該疾病。②妊娠期急性脂肪肝：孕晚期不明原因凝血功能障礙、血小板減少容易考慮為妊娠期急性脂肪肝，但該病無發(fā)熱等感染表現(xiàn)。EHF IgM抗體可作為確診依據(jù)。③急性重癥肝炎：重癥肝炎血清轉(zhuǎn)氨酶極度升高，常大于1 000 U/L，晚期表現(xiàn)為膽酶分離，尿液中膽紅素、膽原及尿膽素呈陽性，超聲或CT檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟縮小，肝細(xì)胞病理學(xué)檢查提示肝細(xì)胞廣泛性壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，血清肝炎病毒相關(guān)標(biāo)志物可以鑒別。④血栓性血小板減少性紫癜，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血及貧血，大多數(shù)患者血小板抗體為陽性。

診療體會(huì)：①自1983年廣州市首次報(bào)告EHF以來，廣州市EHF發(fā)生率一直維持在較低的水平[17]，年發(fā)病率約為1.01/10萬[18]，較少見，應(yīng)該警惕該病的發(fā)生。②過去EHF好發(fā)于農(nóng)村地區(qū)，近年出現(xiàn)了疫情向大中城市擴(kuò)展的趨勢，不單在城鄉(xiāng)結(jié)合部，大中城市市中心也有病毒的傳播，應(yīng)該引起注意。③本例患者以“發(fā)熱、肝酶升高”為首發(fā)癥狀，應(yīng)與HELLP綜合征、急性妊娠期脂肪肝、急性肝炎等相鑒別。④早期診斷、早期治療對于病情極其重要，該例診斷明確后給予護(hù)肝補(bǔ)液支持治療，整體病程短于國內(nèi)相關(guān)報(bào)道[19]。⑤治療上要綜合治療，目前尚無特殊治療方法，對癥治療以保護(hù)各臟器功能極其重要。⑥由于該病少見，許多產(chǎn)科醫(yī)生對此認(rèn)識(shí)不足，應(yīng)進(jìn)一步加深認(rèn)識(shí)，仔細(xì)分析病情，努力做到早診斷、早治療。