劉加 梁官釗 楊佳 葛力瑜 董嘉琤 劉維達(dá)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所 中國醫(yī)學(xué)真菌菌種保藏管理中心，南京210042)

毛霉病(mucormycosis)為毛霉目真菌感染引起的機(jī)會性感染，被感染者往往伴有血液系統(tǒng)腫瘤、未控制的糖尿病、鐵超負(fù)荷以及重大創(chuàng)傷等基礎(chǔ)疾病，毛霉病因其診斷困難以及對多種抗真菌藥物耐藥，患者一旦感染，預(yù)后往往較差[1]，據(jù)文獻(xiàn)報道病死率在23%～100%之間[2]。毛霉孢子可以通過呼吸道、皮膚傷口以及誤食被污染的食物等途徑進(jìn)入人體，根據(jù)累及的部位不同，主要可分為鼻腦型、肺型、皮膚型、胃腸道型、腎型以及播散型等類型，皮膚型毛霉病的發(fā)病率僅次于鼻腦型和肺型[3]，少根根霉為引起鼻腦型毛霉病最常見的致病菌[4]，但是近年來我國陸續(xù)出現(xiàn)了少根根霉引起皮膚型毛霉病的報道，本研究系統(tǒng)性回顧分析了自1991年至今我國報道的12例病例，進(jìn)一步總結(jié)其臨床表現(xiàn)和診療特點(diǎn)，以期為臨床工作者提供參考。

1 方 法

以“接合菌病”“毛霉病”“少根根霉”“皮膚感染”以及“中國”等關(guān)鍵詞，通過搜索“萬方數(shù)據(jù)庫”“維普數(shù)據(jù)庫”“CNKI數(shù)據(jù)庫”“中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫”以及“Pubmed”等數(shù)據(jù)庫搜索1991年1月至2018年5月相關(guān)的文獻(xiàn)報道。納入文獻(xiàn)均為少根根霉感染病例報道，所有的診斷均以真菌培養(yǎng)或組織病理發(fā)現(xiàn)特征菌絲為標(biāo)準(zhǔn)，搜集患者的基本信息(包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等方面)，臨床表現(xiàn)，診斷方法，治療方案以及預(yù)后等信息。

2 結(jié) 果

通過文獻(xiàn)檢索共得到少根根霉感染病例15例[5-17]，英文文獻(xiàn)報道1例，得到鼻腦型毛霉病3例，皮膚型毛霉病12例，所有病例均嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)，均有明確的病原菌鑒定信息。

2.1 一般資料

12例患者中男性10例(83.3%)，發(fā)病平均年齡為46.83±22.42(6～74)歲。自1991年報道首例少根根霉感染引起皮膚型毛霉病以來，2010年以后陸續(xù)報道8例。所有病例中，糖尿病患者6例，其中4例患者空腹血糖高于正常(>10.68 mmol/L)；6例患者伴有皮膚的創(chuàng)傷，如燒傷、靜脈輸液、擦傷等，部分患者合并肝硬化、冠心病、慢性腎功能不全、高血壓病、血液系統(tǒng)腫瘤等基礎(chǔ)疾病，3例患者合并細(xì)菌感染，1例患者合并帶狀皰疹病毒感染，1例患者在大皰性表皮松解型藥疹后感染，1例患者在診斷為接觸性皮炎后感染，1例患者未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)

12例患者中，感染部位多見于四肢(58.33%)、面部(25%)等暴露部位，1例患者因燒傷累及軀干部位，另1例患者因電擊累及左側(cè)胸部。患者初期皮損主要表現(xiàn)為紅腫、糜爛、壞死，隨后皮損快速進(jìn)展，典型臨床表現(xiàn)如疼痛(75%)、結(jié)黑痂(75%)、壞死(58.33%)、潰瘍(50%)為最常見臨床表現(xiàn)，部分患者皮損表面可見滲出(33.33%)，累及部位可出現(xiàn)紅腫(33.33%)，2例可聞及惡臭(16.67%)。

表1 納入患者合并癥分布情況

其中國內(nèi)首例少根根霉皮膚感染患者病程長達(dá)3年，初期皮損主要表現(xiàn)為綠豆大小結(jié)節(jié)，無自覺癥狀，皮損緩慢擴(kuò)展，在應(yīng)用潑尼松30 mg/d及異煙肼300 mg/d連續(xù)治療10 d后，迅速出現(xiàn)潰瘍、壞死、黑痂等典型表現(xiàn)。少根根霉皮膚感染全身癥狀多不明顯，僅3例患者出現(xiàn)發(fā)熱。見表2。

表2 納入患者主要臨床表現(xiàn)

2.3 診斷方法

患者從出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)到確診的時間從3 d到3年不等，大多數(shù)患者在1周以內(nèi)確診。1例患者在1年之內(nèi)曾先后被誤診為皮膚結(jié)核、類肉瘤等。經(jīng)過真菌直接鏡檢、培養(yǎng)、組織病理確診的有6例(50%)，經(jīng)過真菌直接鏡檢、培養(yǎng)確診的有3例(25%)，經(jīng)培養(yǎng)、組織病理確診的有3例(25%)。少根根霉直接鏡檢主要表現(xiàn)為不規(guī)則、粗大、不分隔菌絲，分支呈直角；SDA培養(yǎng)基上菌落生長速度快，初為白色，72 h后變?yōu)榈湫偷幕液稚胶诤稚?，鋪滿培養(yǎng)基表面，玻片培養(yǎng)可見粗大不規(guī)則菌絲，壁薄，圓形至橢圓形孢子囊，壁有微刺，孢囊梗多單生，與假根對生，假根呈短指狀，不發(fā)達(dá)；組織病理可表現(xiàn)真皮及皮下組織的壞死，大量混合炎性細(xì)胞浸潤，偶可見血管栓塞，PAS染色陽性，血管周圍可見寬大、壁薄、無分隔菌絲，部分菌絲可呈直角分支。

2.4 治療及預(yù)后

治療及相應(yīng)的預(yù)后情況見表3。2例患者單獨(dú)采用兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注；2例患者采用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合清創(chuàng)治療，2例患者采用伊曲康唑口服聯(lián)合局部清創(chuàng)治療，1例患者采用伏立康唑靜脈滴注，無效后改用兩性霉素B靜脈滴注聯(lián)合制霉菌素濕敷及清創(chuàng)治療，1例患者采用兩性霉素B靜脈滴注聯(lián)合兩性霉素B稀釋后局部注射及清創(chuàng)治療，1例患者采用克霉唑口服治療5個月，1例患者采用兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注聯(lián)合伊曲康唑口服、兩性霉素B濕敷及清創(chuàng)治療，1例患者采用伊曲康唑、氟康唑、大蒜素聯(lián)合清創(chuàng)治療。所有患者經(jīng)抗真菌治療后，痊愈2例(16.67%)，好轉(zhuǎn)7例(58.33%)，死亡3例(25%)，其中2例患者因組織壞死嚴(yán)重被截肢，所有存活患者治療的時間跨度為42～150 d。

表3 治療及預(yù)后情況

3 討 論

少根根霉屬于毛霉目，毛霉科，根霉屬真菌，廣泛存在于自然界中，如土壤，腐爛的水果、面包中均有可能發(fā)現(xiàn)少根根霉的生長[18]。有文獻(xiàn)報道其帶來的經(jīng)濟(jì)價值，如在奶制品發(fā)酵、表面活性劑制作以及生物降解過程中的應(yīng)用[19]。但少根根霉亦可引起的鼻腦部、肺部、皮膚等部位的機(jī)會性感染，既往研究者們多認(rèn)為少根根霉為鼻腦毛霉病的最常見病原菌[4]，但我們此次的研究發(fā)現(xiàn)少根根霉引起皮膚型毛霉病更為常見(4∶1)，造成這種差異的原因一方面可能是有些毛霉病病例報道并未對毛霉目真菌鑒定到種的水平。呂紅莉等[20]回顧分析了1998～2016年中國32例原發(fā)性皮膚毛霉病的臨床資料，其中少根根霉/米根霉5例，6例種屬不詳，而本研究發(fā)現(xiàn)1991年1月至2018年5月明確診斷為少根根霉皮膚感染共12例，1991年至1998年僅報道1例即為少根根霉皮膚感染首報，說明近年來少根根霉皮膚感染仍不斷有報道，值得引起臨床工作者們的關(guān)注，且尚有部分病例并未確定到種屬水平，不排除更多病例未納入的可能性，不利于流行病學(xué)研究。少根根霉最高生長溫度可達(dá)40℃[18]，因此可侵犯人體深部組織器官造成播散型感染從而危害患者生命。

此次納入的患者主要為男性，從6歲到74歲都有可能被感染，與既往研究一致[3]，嬰幼兒感染尚未見報道。但Skiada等[21]經(jīng)文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)國外皮膚型毛霉病最小患者為7個月，筆者也曾發(fā)現(xiàn)1例少根根霉皮膚感染的2個月患兒，多次于外院以“毛囊炎”或“濕疹”治療3年，最后經(jīng)組織病理、真菌直接鏡檢、培養(yǎng)及分子生物學(xué)等檢查才得以確診。研究發(fā)現(xiàn)感染患者多伴有免疫功能的損傷，如未控制的糖尿病、肝硬化、冠心病、慢性腎功能不全等，當(dāng)皮膚屏障受到破壞，如燒傷、靜脈輸液等創(chuàng)傷均可出現(xiàn)相應(yīng)部位的感染，且感染多見于暴露部位，如面部、四肢等，面部的皮膚毛霉病需與鼻腦型毛霉病進(jìn)行鑒別。因毛霉目真菌有侵犯血管的特性，因此幾乎所有患者的皮損均表現(xiàn)為快速進(jìn)展的糜爛、潰瘍、壞死，而皮損表面結(jié)黑痂對毛霉病的診斷具有重要的提示意義，這些臨床表現(xiàn)與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致[1,22]。這些患者中僅有1例例外，該患者未發(fā)現(xiàn)明確的免疫抑制或外傷病史，初期皮疹僅表現(xiàn)為面部局限性瘙癢性斑塊，病情進(jìn)展緩慢，持續(xù)時間長達(dá)3年，曾多次于外院被誤診為“皮膚結(jié)核”、“類肉瘤”等，并給與異煙肼抗結(jié)核及糖皮質(zhì)激素治療，加快了疾病的進(jìn)展。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)不典型的時候，往往容易出現(xiàn)誤診誤治。值得注意的是4例患者合并了細(xì)菌或病毒的感染，給臨床診斷和治療帶來一定的困難。

在診斷方面，直接鏡檢及培養(yǎng)的陽性率較低，真菌鏡檢結(jié)果對判斷是否有感染具有重要意義。少根根霉為機(jī)會性致病菌，在自然界中存在，因此單次培養(yǎng)陽性不能作為確診的依據(jù)，需進(jìn)行多次多點(diǎn)進(jìn)行取材，如果培養(yǎng)結(jié)果一致，具有診斷意義[15]。組織病理學(xué)檢查仍為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。直接鏡檢和組織病理結(jié)果可以確定為毛霉病，但是要確定到種，培養(yǎng)結(jié)果是必不可少的，少根根霉匍匐菌絲分化不明顯，假根不發(fā)達(dá)，孢子囊直徑100～250 μm等特點(diǎn)可與其他種屬進(jìn)行鑒別[18]。

到目前為止，國內(nèi)多數(shù)研究證實(shí)兩性霉素B及其脂質(zhì)體為治療毛霉病的首選藥[23]，少根根霉感染也不例外。分析顯示唑類藥物如伊曲康唑、克霉唑在一定程度上對少根根霉感染也有治療作用。Vitale等[24]發(fā)現(xiàn)根霉屬菌對兩性霉素B的敏感性有所下降，而少根根霉對特比萘芬是耐藥的。因此對于臨床患者建議先進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)以指導(dǎo)用藥。近年來不斷有文獻(xiàn)報道新一代三唑類抗真菌藥如泊沙康唑和艾沙康唑在治療毛霉感染中的有效性[23,25]，但在國內(nèi)目前僅在實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未在臨床上應(yīng)用。兩性霉素B局部注射及濕敷、局部清創(chuàng)對改善患者預(yù)后同樣具有重要的作用。所有患者中，死亡3例(25%)，2例患者被截肢，患者的預(yù)后與其基礎(chǔ)疾病及身體狀況有關(guān)，年幼、皮膚屏障破壞嚴(yán)重如重度燙傷等往往提示預(yù)后較差。

少根根霉為毛霉病最常見病原菌，近年來引起皮膚型毛霉病并不少見，侵犯部位不僅可以累及表皮也可以累及真皮、皮下組織，甚至可以侵及肌肉等深層組織，進(jìn)而侵犯血管引起播散感染[23]。大部分患者可出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，但在免疫健全患者中皮膚表現(xiàn)往往不典型，因此經(jīng)過長時間經(jīng)驗(yàn)性治療無效時，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕，不妨進(jìn)行真菌學(xué)的檢查，如直接鏡檢、真菌培養(yǎng)、組織病理等，一旦發(fā)生侵襲性感染，后果不堪設(shè)想，因此早期診斷從而有針對性地治療，對改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。