兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速(CPVT)是一種由心肌鈣離子(Ca2+)失調引起的罕見遺傳性離子通道病，其特征表現(xiàn)為由活動或情緒激動誘發(fā)的室性心動過速[1]。人群中發(fā)病率約為1/10 000，平均發(fā)病年齡為7～9歲，心臟驟?？赡転镃PVT的首發(fā)癥狀，是兒童和青少年猝死的重要原因之一，因此應高度重視CPVT患者的早期診斷及治療[2]。本文介紹目前關于CPVT遺傳學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、鑒別診斷、治療的研究進展。

1 遺傳學及發(fā)病機制

CPVT是一種遺傳性疾病，1999年Swan等[3]首次確定了其與染色體之間的關系。2001年有學者發(fā)現(xiàn)RyR2基因點突變可導致CPVT1，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳[4]。同年，Lahat等[5]發(fā)現(xiàn)CASQ2基因點突變可導致CPVT2，并且可解釋某些臨床少見的常染色體隱性遺傳的 CPVT。

RyR2是一種同源四聚體蛋白質，含有20 000個氨基酸，構成了哺乳動物橫紋肌中最復雜的離子通道[6]。 迄今為止，學者們發(fā)現(xiàn)了160多個RyR2 基因突變位點，其中p.Arg169Gln被認為是亞洲人CPVT的常見突變位點[7]。RyR2基因編碼的蘭尼丁受體為心肌肌漿網膜上的Ca2+通道，能調節(jié)胞漿內游離Ca2+濃度的平衡，從而影響興奮收縮耦聯(lián)。靜息狀態(tài)下，肌漿網正常釋放Ca2+，但在運動或情緒激動時，肌漿網內Ca2+濃度突然增加，當RyR2基因突變時，該通道對Ca2+的敏感性增加或閾值降低，胞漿內較低濃度的Ca2+即可激活Ca2+通道，誘發(fā)Ca2+的大量釋放，細胞內Ca2+濃度增加，從而導致延遲后除極與觸發(fā)活動[8]。研究指出，A165D突變可破壞RyR2構象的穩(wěn)定性，利于閉鎖-開放狀態(tài)轉變，導致Ca2+外流。CASQ2基因編碼肌漿網終末池上的心肌集鈣蛋白，其突變可使肌質網腔內Ca2+儲存量降低，致Ca2+異常釋放，繼而引發(fā)延遲后除極，最終導致CPVT樣的室性心動過速或心室顫動。CPVT2雖為常染色體隱性遺傳，但有報道稱一種輕度的心律失常表型也可發(fā)生在CASQ2變異的雜合體上，需要更多的研究來證實這種形式CPVT的存在，并進一步評估雜合子攜帶者的心律失常風險[9]。

55%左右的CPVT患者可檢出RyR2基因突變，而CASQ2基因突變患者僅占1%。近年來，還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了KCNJ2、TRDN、 CALM、 JCN、NKYRIN-B等基因突變[10]，大約占5%。仍有約30%的患者突變基因不明確，約10%的患者可能不存在基因突變[11]。

2 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

CVPT最初由Reid等在1975年提出，1978年有學者報道了一系列無心臟疾病的兒童出現(xiàn)反復發(fā)作的由運動誘發(fā)的室性多態(tài)性心律失常。CPVT最常見的首發(fā)癥狀為暈厥，可伴二便失禁、抽搐。首次暈厥發(fā)作的年齡與疾病的嚴重程度呈反比，年齡越小，預后越差。另外，在部分患者中，猝死可為首發(fā)癥狀[12]。CPVT通常發(fā)生在兒童期，文獻報道的平均年齡從7歲到9歲不等。有研究發(fā)現(xiàn)，一些患者在32～48歲期間才出現(xiàn)CPVT癥狀。因此，有學者提出可能存在“幼年型”和“成人型”兩種類型的CPVT。幼年型在20歲前出現(xiàn)癥狀，多與RyR2基因突變有關，無性別差異，猝死風險大。成人型大約在40歲左右出現(xiàn)癥狀，主要是女性，與RyR2基因突變關系不大，猝死風險小，推測可能是由尚未發(fā)現(xiàn)的遺傳缺陷引起，或與女性的激素效應有關[13]?；颊呤状螘炟屎笃骄舆t2年才得以正確診斷[14]，其中有些患者被認為是血管迷走性暈厥，有些患者被誤診為癲癇發(fā)作。約30%的患者，其家屬發(fā)生過與壓力相關的暈厥、癲癇發(fā)作或猝死，因此詳細詢問家族史可幫助建立正確的診斷，進而早期治療以降低猝死的風險。

過去認為CPVT患者在靜息狀態(tài)下的心電圖無明顯特征，目前有研究表明，其心電圖可表現(xiàn)為：(1)部分患者的心率<60次/min，少部分患者<45次/min，甚至可出現(xiàn)竇性停搏，這可能與RyR2基因突變有關[15]；(2)T波形態(tài)改變，如切跡、雙向，也可存在明顯的U波， 以V1～V3導聯(lián)為著，目前機制尚不完全明確。運動負荷試驗是無癥狀患者最有價值的輔助檢查，可存在如下心電圖特征[16]：(1)發(fā)生室性早搏的心率閾值大約在110～130 次/min，且是高度可重復的。(2)在試驗過程中，心率超過一定閾值，會出現(xiàn)偶發(fā)的聯(lián)律間距為400 ms的室性早搏[17]，多呈右束支傳導阻滯形態(tài)；隨著運動強度加大、心率加快，可表現(xiàn)為室性早搏二聯(lián)律、三聯(lián)律或非持續(xù)性室性心動過速，囑患者繼續(xù)運動，可出現(xiàn)雙向性或多形性持續(xù)性室性心動過速；此時，如果不停止運動，將會導致心室顫動，引起猝死；及時停止運動，室性心動過速可轉為室性早搏，之后逐漸恢復至竇性心律。(3)可有室上性心律失常，一般于室性心動過速和心室顫動之前出現(xiàn) 。除此之外，還可以通過24 h動態(tài)心電圖、藥物激發(fā)試驗、置入式循環(huán)記錄器等輔助檢查提高診斷的敏感性和特異性。

3 診斷與鑒別診斷

依據(jù)HRS/EHRA/APHPS專家共識，如果符合以下任意1條[18]，即可診斷 CPVT：(1)發(fā)病年齡<40 歲，無結構性心臟病，靜息心電圖無明顯異常，不可解釋的由運動或精神刺激誘發(fā)的雙向性室性心動過速、多形性室性早搏或多形性室性心動過速；(2)無癥狀的先證者及其親屬攜帶CPVT相關突變基因；(3)CPVT 先證者的家屬無結構性心臟病，同時表現(xiàn)為精神壓力或運動誘發(fā)的室性心動過速。

疑似CPVT患者在運動負荷試驗結果呈陰性時，可行動態(tài)心電圖或置入式循環(huán)記錄器監(jiān)測以提高CPVT的檢出率。由于CPVT的兒茶酚胺依賴性，靜脈注射腎上腺素已被用于輔助診斷，有研究認為藥物激發(fā)試驗可以替代運動負荷試驗。不過，也有研究顯示，與運動負荷試驗相比，藥物激發(fā)試驗靈敏度為28%，特異性為98%[19]。

臨床工作中需與CPVT相鑒別的疾病主要包括：(1)致心律失常性右室心肌病(ARVC)，臨床表現(xiàn)為右心室肥大、心律失常甚至猝死，通過超聲心動圖、心室造影可以鑒別，但少數(shù)患者存在RyR2基因突變，且右心室肥大不明顯，如何判斷是CPVT合并不典型ARVC還是RyR2相關的ARVC仍存在爭議[20]。(2)Andersen-Tawil 綜合征(ATS)，雖表現(xiàn)為CPVT 典型的雙向性室性心動過速，但通過其心外表現(xiàn)(周期性癱瘓、發(fā)育畸形)及與兒茶酚胺釋放不相關可以鑒別。(3)心碎綜合征，表現(xiàn)為患者在極度傷心、受到驚嚇時，出現(xiàn)胸悶、憋氣、呼吸急促等癥狀，心臟磁共振成像、基因篩查可輔助鑒別[21-22]。

4 治療

目前CPVT的治療主要是生活方式的改變與藥物治療。所有CPVT患者都應限制劇烈活動，避免緊張情緒。對體力活動的程度沒有明確規(guī)定，但可采用運動壓力測試進行評估，這對于那些曾有運動誘發(fā)CPVT病史的患者來說尤為重要。Miyake等[23]認為CPVT患者多于下午或晚上發(fā)生心動過速，可據(jù)此調整藥物的用量和用時。

4.1 藥物治療

4.1.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑為治療CPVT的基礎用藥，有癥狀的患者應給予β受體阻滯劑治療(Ⅰ類推薦)，攜帶致病基因且無癥狀的患者，β受體阻滯劑治療可能有效(Ⅱa 類推薦)[24]。關于藥物的選擇，有研究表明納多洛爾的臨床療效好于美托洛爾[25]。CPVT患者心率雖普遍偏慢，但臨床數(shù)據(jù)顯示大部分患者并無明顯不良反應，因此應盡可能服用最大耐受劑量，60%的患者經β受體阻滯劑治療后暈厥次數(shù)顯著減少，有些甚至不再發(fā)生暈厥[25]。目前，應用β受體阻滯劑治療存在的問題主要有依從性差、藥物不耐受、治療劑量不足等。

4.1.2 鈣通道阻滯劑(CCB)與氟卡尼 CCB主要指維拉帕米。一項以CASQ2 基因突變小鼠為研究對象的研究表明，CCB可減少兒茶酚胺誘發(fā)的室性心律失常[26]。這在CASQ2突變陽性患者中得到了證實[27]，但其與β受體阻滯劑聯(lián)用對患者長期預后的影響尚需進一步研究。

氟卡尼為鈉離子通道阻滯劑，可能的作用機制有2種：(1)鈉離子通道阻滯導致觸發(fā)活動頻率下降；(2)直接抑制RyR2通道。目前第2種機制已受到質疑[28]。氟卡尼能有效彌補β受體阻滯劑的不足，可提高心律失常發(fā)作的心率閾值。有研究發(fā)現(xiàn)，其對基因突變陰性患者同樣適用，也可抑制除顫器導致的電風暴[29]。但氟卡尼的應用仍存在較多問題，如藥物缺乏、最佳劑量選擇、是否可作為一線治療藥物等[30]。

以上兩種藥物一般是在β受體阻滯劑的基礎上應用，且患者的耐受性良好，有報道稱氟卡尼的效果比CCB更理想[30]。

4.2 左側心交感神經切除術(LCSD)

LCSD是目前治療CPVT的一種新方法。通過阻斷胸交感神經，消除兒茶酚胺對心臟的作用，一般應用于對β受體阻滯劑不耐受或無效的患者。De Ferrari等[31]進行的一項多中心試驗顯示，80%以上的CPVT患者通過行LCSD，死亡率降低。其潛在的并發(fā)癥包括霍納氏綜合征和氣胸[32-33]。但其長期治療效果有待進一步大樣本研究驗證。

4.3 置入埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)

對于已經行最優(yōu)藥物治療和(或)LCSD的患者，如果仍出現(xiàn)心臟驟停、暈厥、雙向性或多形性室性心動過速，可行ICD置入(Ⅰ類)[24]。ICD雖可救治出現(xiàn)心臟驟停的CPVT患者，但一項關于CPVT的回顧性研究[34]發(fā)現(xiàn)，每5名兒童中就有1名出現(xiàn)ICD相關電擊，這是一種可致命的并發(fā)癥。ICD可導致兒茶酚胺的過量釋放，誘發(fā)腎上腺素危象。有研究表明，在已經接受ICD治療的患者中，新的治療方法如氟卡尼和LCSD可能會減少休克和ICD相關的危害[31]。指南建議只有在標準治療失敗后才能使用ICD。因此，臨床醫(yī)生要嚴格掌握 ICD 的適應證，采取個體化治療方式，避免不適當放電、過度治療給患者帶來的傷害。

4.4 射頻消融術

目前只有個案報道[35]。對于置入 ICD后頻繁放電的患者，可以嘗試進行射頻消融術，但臨床經驗十分有限，有待于進一步的驗證和評價。

5 總結

CPVT是一種由心肌Ca2+失調引起的遺傳性離子通道病，首發(fā)癥狀可為猝死。CPVT易被誤診，早診斷、早治療對CPVT患者有重要意義。基因篩查對患者的危險分層評估、治療方式選擇，對家族高?；颊叩囊患夘A防等，均具有不可或缺的作用。氟卡尼用于CPVT的二線治療，但具有較大的發(fā)展?jié)摿ΑCSD可能對藥物難治性或不耐受的患者有益。越來越多的文獻報道了CPVT患者出現(xiàn)與ICD置入相關的不良事件，因此臨床醫(yī)生在行ICD置入時應保持謹慎。

目前雖已開展了大量關于CPVT的遺傳學基礎研究，但仍有未被發(fā)現(xiàn)的基因型。在CPVT的小鼠模型中，采用腺病毒載體的基因治療，不僅可以改善幼年小鼠的心律失常，在成年小鼠中也同樣有效[36]。心律失常僅為CPVT的一種癥狀，基因突變才是本質，因此CPVT遺傳學是未來重要的研究方向。