孫佳 張廣平 李晗 葉祖光

1遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，大連116000；2中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100075

肺纖維化是以肺間質(zhì)彌漫性滲出、浸潤和纖維化為主要病變的疾病，其基本形成過程包含肺組織的炎性損傷、炎癥細(xì)胞的移動、炎癥介質(zhì)的釋放、損傷的調(diào)整及結(jié)構(gòu)修復(fù)停滯等緣由而引發(fā)的纖維化及瘢痕，病變部位首先涉及肺間質(zhì)、肺泡上皮細(xì)胞和肺血管。肺纖維化是間質(zhì)性肺疾病，其病理學(xué)的特點為肺泡上皮細(xì)胞損傷和增殖、基底膜剝蝕、肺泡實變和成纖維細(xì)胞病變，最后患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽、呼吸生理機能受限及氣體交換障礙等癥狀[1]。炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、肌成纖維細(xì)胞、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT)、蛋白酶系統(tǒng)、脂質(zhì)過氧化作用以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制等在纖維化發(fā)生和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用[2]。由于其病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚不明確，臨床上傳統(tǒng)的治療方法存在很多不足，特別是在肺纖維化的中期和晚期時治療效果欠佳，病死率較高，因此急需大量的實驗方法用于研究該病的發(fā)病機制，有助于為臨床治療提供較好的實驗依據(jù)[3-4]。

1 特異性因子

肺纖維化病變產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞可直接生成特異性因子，它們也可通過肺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞間接表達(dá)生成。研究表明，一種細(xì)胞可分泌合成多種細(xì)胞因子，不同種類細(xì)胞因子相互作用、互相影響，構(gòu)成復(fù)雜的肺細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。一些細(xì)胞除了形成細(xì)胞因子外還存在細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡在肺炎癥、纖維化的發(fā)生中也起到了重要的作用[5]。比如：在初期病變時，肺巨噬細(xì)胞凋亡有利于消除炎癥、清除受損細(xì)胞、重新構(gòu)建肺部結(jié)構(gòu)以及保持肺功能；但在晚期隨著巨噬細(xì)胞大量凋亡，又對機體產(chǎn)生損害作用。

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子 β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1) TGF-β1主要由巨噬細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞分泌，是導(dǎo)致肺纖維化的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、黏附、修復(fù)和基質(zhì)形成，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞生成，刺激成纖維細(xì)胞合成大量膠原。TGF-β1是如今發(fā)現(xiàn)的促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積最強的因子，其生物學(xué)作用是通過它的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來完成的，TGF-β1細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑需要細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Smad蛋白家族的共同參與[6]，并且其能誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白表達(dá)[7-8]。TGF-β1可以促進(jìn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板衍生生長因子 (platelet derived growth factor，PDGF)的產(chǎn)生，但是研究顯示其不足以引起永久性肺纖維化。

1.2 TNF-α TNF-α是在炎癥因子刺激下，機體組織產(chǎn)生的細(xì)胞免疫預(yù)防因子。它能引起炎癥反應(yīng)以及間質(zhì)細(xì)胞的增殖分化；可以引發(fā)腫瘤出血，進(jìn)一步殺傷體外培育的腫瘤細(xì)胞；同時也能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成黏附分子，進(jìn)而加強與白細(xì)胞的黏附。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集，激活間質(zhì)組織釋放蛋白水解酶。樊茂蓉等[9]認(rèn)為TNF-α可刺激其他炎癥因子的表達(dá)，加強炎癥反應(yīng)，使成纖維細(xì)胞增殖，纖維母細(xì)胞合成膠原増加，直接或間接地促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成。在肺纖維化模型中發(fā)現(xiàn)肺部有TNF-α大量合成，并且TNF-α基因轉(zhuǎn)錄水平高于正常肺組織[10]，TNF-α大量合成可以促進(jìn)肺纖維化的形成。

1.3 IL IL是一種細(xì)胞因子，與其受體相結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用。IL-1由單核巨噬細(xì)胞形成，可以直接或間接促進(jìn)細(xì)胞因子的形成，并且影響肺纖維化，它能使黏附分子分泌增多，使白細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)，促使肺成纖維細(xì)胞生成膠原和氨基多糖，引發(fā)間質(zhì)性肺纖維化。IL-4在早期炎癥反應(yīng)時能夠抑制T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，在晚期炎癥反應(yīng)時可以促進(jìn)肺纖維化的形成[11]。IL-6可通過JAK-STAT途徑誘導(dǎo)膠原的產(chǎn)生，抑制膠原的降解。IL-7可以經(jīng)過Smad7抑制TGF-β形成膠原。IL-8對血管增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積有一定程度的促進(jìn)作用[12]。IL-10在快速炎癥反應(yīng)時，可以通過減少TGF-β的表達(dá)，降低膠原的沉積；在纖維化的后期，它可通過上調(diào)TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)肺纖維化。IL-12和IL-13既可以減輕肺部炎癥的形成，同時也能減輕纖維化的形成。

1.4 內(nèi)皮素 (endothelin，ET) ET是由21種氨基酸組成的多肽，具有3種同分異構(gòu)體，分別為ET-1、ET-2、ET-3[5]。它能促進(jìn)血管收縮，同時還可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，并進(jìn)一步增加成纖維細(xì)胞。

1.5 PDGF PDGF是由A、B 2條鏈構(gòu)成，有AA、BB、AB 3種構(gòu)造。PDGF通過自分泌和旁分泌的形式發(fā)揮作用。PDGF通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖導(dǎo)致肺纖維化，當(dāng)器官受損時，巨噬細(xì)胞和血小板等大量分泌PDGF，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，炎癥反應(yīng)加重，這是肺纖維化形成的主要原因[10]。

1.6 結(jié)締組織生長因子 (connective tissue growth factor，CTGF) CTGF是1991年Bradham等[13]在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的，它由349個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為34 000～38 000，是富含半胱氨酸的分泌肽。CTGF能刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白的合成，促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積。CTGF能引發(fā)成纖維細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)一步促使成纖維細(xì)胞的形成。研究發(fā)現(xiàn)，CTGF和TGF-β1的表達(dá)呈明顯正相關(guān)，可以導(dǎo)致肺纖維化的形成。實驗證明，CTGF可以促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、分化，并且在其他疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中也有一定的影響[14]。

1.7 γ-干擾素 (interferon-γ，IFN-γ) IFN-γ是一種重要的抑制肺纖維化形成的功能因子。研究發(fā)現(xiàn)，在肺損傷早期IFN-γ表達(dá)增高，它可以抑制膠原的產(chǎn)生，同時還可以促進(jìn)膠原的降解，進(jìn)而抑制肺纖維化的形成。IFN-γ經(jīng)過調(diào)整TGF-β的作用影響肺纖維化，在某種條件下，IFN-γ相當(dāng)于競爭性抑制劑，它的信號傳導(dǎo)蛋白與細(xì)胞內(nèi)Smad-7連接，競爭性抑制TGF-β信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)一步阻斷合成膠原蛋白的信號[15]。

1.8 黏附分子 黏附分子由細(xì)胞形成并黏附于細(xì)胞表面，可增加細(xì)胞與細(xì)胞之間或細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用，細(xì)胞黏附分子在許多生理或病理中都有很重要的作用，包括細(xì)胞的信號傳導(dǎo)、生長、分化、炎癥與創(chuàng)傷愈合等。在肺纖維化的初期，黏附分子經(jīng)由黏附作用活化和趨化炎癥細(xì)胞，傳遞信息，釋放蛋白酶和活性氧，使內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜受損，各種細(xì)胞因子和生長因子進(jìn)入肺間質(zhì)可以引發(fā)細(xì)胞增殖和基質(zhì)的增加。實驗證明，博來霉素致肺纖維化大鼠肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)明顯增強，證明在肺間質(zhì)細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的形成過程中黏附分子發(fā)揮了一定的作用[16]。

1.9 趨化因子 趨化因子是趨化白細(xì)胞作用的因子，主要包含單核細(xì)胞趨化蛋白3、單核細(xì)胞趨化蛋白1、干擾素誘生蛋白10等。趨化因子能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的趨化、活化、細(xì)胞因子的調(diào)整、黏附分子的表達(dá)和單核細(xì)胞的分化。實驗發(fā)現(xiàn)，博來霉素造模大鼠中趨化因子在0～20 d顯著上升，表明趨化因子有可能參與肺纖維化的早期病變[17]。

1.10 核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB) NF-κB是調(diào)控炎癥反應(yīng)的主要因子。在靜息的狀態(tài)下，NF-κB與它的抑制劑IκB結(jié)合，NF-κB無活性。IκB磷酸化使NF-κB激活，引起一系列級聯(lián)放大反應(yīng)而調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄，因此抑制NF-κB的活性對肺纖維化的大鼠有保護(hù)作用[18-19]。TNF-α基因的啟動子可以與NF-κB結(jié)合，因此在肺纖維化中NF-κB的表達(dá)受TNF-α調(diào)控。在博來霉素致肺纖維化模型中大量炎性基因表達(dá)，NF-κB作為多功能核轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而形成肺泡炎和肺纖維化。

2 肌成纖維細(xì)胞

肌成纖維細(xì)胞可以形成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，是肺纖維化形成過程中細(xì)胞外基質(zhì)的首要來源。很多細(xì)胞因子和信號蛋白參與肌成纖維細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)分化過程，其主要是參與α-平滑肌肌動蛋白 (α-smooth muscle action，α-SMA)的表達(dá)，由此認(rèn)為α-SMA是肌成纖維細(xì)胞特有的標(biāo)志蛋白。肌成纖維細(xì)胞在PDGF、TGF-β等細(xì)胞因子的作用下活化，合成α-SMA蛋白[20]。其中最主要的是通過TGF-β在形態(tài)上刺激肌成纖維細(xì)胞的分化，改變纖維組織母細(xì)胞，使α-SMA過度表達(dá)，引發(fā)膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)的過量沉積，組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[21]。

3 EMT在特發(fā)性肺纖維化中的作用

EMT是指圓形的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為梭形的間質(zhì)細(xì)胞，失去上皮細(xì)胞的特征，獲得間質(zhì)細(xì)胞的特征，并在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行細(xì)胞骨架重排，丟失上皮細(xì)胞之間黏附性的過程[22-24]。大部分生長因子、激素都可以導(dǎo)致EMT的發(fā)生，如TGF-β、胰島素樣生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等[25]。EMT在形成肺損傷和肺纖維化的過程中，主要存在于肺泡上皮和氣道上皮，因肺泡上皮是肺纖維化合成的重要參與者，所以EMT可以增加肺纖維化的生成。在肺泡上皮損傷時，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞 (alveolar epithelial cellⅡ，AECⅡ)分裂、脫顆粒轉(zhuǎn)化為AECⅠ，修復(fù)受損的上皮細(xì)胞[26-27]。在急性肺損傷修復(fù)時，AECⅡ也可以轉(zhuǎn)化為AECⅠ，修復(fù)肺泡上皮，同時可以減少肺纖維化的合成，完整的肺泡上皮層可以抑制肺成纖維細(xì)胞的增生和基質(zhì)的沉淀，然而肺損傷后修復(fù)肺泡上皮受阻，也會加強肺纖維化。在慢性肺損傷時，因為致病因素不斷作用，伴隨著AECⅡ增生，影響AECⅠ的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、細(xì)胞黏附分子等的產(chǎn)生，同時也會導(dǎo)致纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，進(jìn)一步加劇肺纖維化的形成[28]。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMP)及金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)

MMP為一類同源性很強的內(nèi)肽酶的總稱，TIMP是它特有的組織抑制因子[29]。MMP/TIMP比例的失調(diào)不利于降解肺泡間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)，將會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，從而引起肺纖維化[30]。許多MMP的成員與肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系，如MMP-1、MMP-7。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化早期患者血清和支氣管肺泡灌洗液中MMP-1水平高于健康對照組，并且亞臨床肺間質(zhì)性疾病患者血清和支氣管肺泡灌洗液中MMP-7水平高于健康對照組，肺纖維化時MMP-7的水平更高。這樣就可以看出MMP-1在肺纖維化早期炎性細(xì)胞浸潤階段升高，MMP-7主要存在于肺纖維化的基質(zhì)重建中，MMP-7水平的高與低可以直接反映特發(fā)性肺纖維化的嚴(yán)重程度[31]。

5 氧化應(yīng)激

生物體的氧化應(yīng)激常與自由基的增加同時存在，通過自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是引起氧化損傷的主要原因。氧化應(yīng)激是機體在外界和內(nèi)部氧化作用刺激下所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)，應(yīng)激反應(yīng)也可以理解為機體通過增加氧消耗來適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境。當(dāng)肺組織氧化和抗氧化失衡時支氣管表面的活性氧、谷胱甘肽和一氧化氮表達(dá)量降低，形成單核細(xì)胞和表皮細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)。在肺纖維化的早期肺泡炎階段，局部肺組織抗氧化劑減少，活化的肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基，加強白細(xì)胞趨化游走和血管通透性，導(dǎo)致DNA解鏈和細(xì)胞膜形成脂質(zhì)過氧化，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，細(xì)胞基底代謝紊亂，黏附分子過量表達(dá)，暴露基底膜，聚集激活血小板，引起凝血。釋放多種活性物質(zhì)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增生，合成膠原增加，引起炎癥細(xì)胞的趨化和微循環(huán)障礙，加劇肺纖維化的形成[2]。

6 肺纖維化相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

6.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白 (signal transducer and activator of transcription，STAT)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 STAT是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表達(dá)調(diào)控的蛋白。在博來霉素致肺纖維化1 d后STAT1逐漸增多，7 d后STAT1達(dá)到最高值，28 d后STAT1有所下降，但與對照組相比差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[32]。有學(xué)者認(rèn)為IFN-γ可以抑制膠原的合成：(1)IFN-γ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與細(xì)胞內(nèi)的Smad7分子結(jié)合，經(jīng)過抑制TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制膠原的合成；(2)IFN-γ與受體結(jié)合后，信號進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄蛋白STAT1被激活，競爭性抑制TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以通過減弱TGF-β的作用抑制膠原的合成[33]。

JAK和STAT功能密切相關(guān)，共同構(gòu)成JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞因子和其受體結(jié)合后可以激活JAK，細(xì)胞因子將在受體細(xì)胞內(nèi)發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致STAT中的SH2磷酸化，STAT進(jìn)入細(xì)胞核中，與DNA的特定位點結(jié)合，調(diào)控基因的表達(dá)。大量實驗表明IL-7需要通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制TGF-β的表達(dá)[34]。

6.2 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 許多研究表明，引起肺纖維化的多個因子都可以通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活。Hashimoto等[35]證明了MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化：(1)TGF-β1誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化存在時間和劑量依賴性；(2)TGF-β1誘導(dǎo)JNK、p38MAPK和ERK磷酸化同時增強活性；(3)CEP-1347、SB203580與PD98059等抑制劑可以減弱TGF-β1激發(fā)的JNK、p38、MAPK與ERK的活性；(4)CEP-1347可以通過劑量依賴效應(yīng)減弱TGF-β1誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。說明人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化時能被TGF-β1誘導(dǎo)，并且JNK在其中起調(diào)控作用。

6.3 TGF-β信號通路與Smad蛋白家族調(diào)控 目前對于TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)和膠原沉積的機制尚未明確。很多研究表明環(huán)孢素A拮抗TGF-β是通過直接抑制JunD的活性發(fā)揮作用，而IFN-γ則通過STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用。環(huán)孢素A和IFN-γ可抑制TGF-β引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時抑制膠原沉積，從而達(dá)到醫(yī)治肺纖維化的目的。

Smad蛋白家族可以調(diào)控TGF-β信號，Smad2和Smad3是TGF-β上的絲氨酸和蘇氨酸激酶受體下游細(xì)胞的靶位點，雖然Smad2和Smad3在TGF-β信號通路上非常重要，但是文獻(xiàn)對其相關(guān)報道較少。Zhao和Geverd[36]對博來霉素致肺纖維化大鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在造模3 d后Smad3轉(zhuǎn)錄水平明顯下降，并在8～12 d持續(xù)下降，但Smad2沒有明顯的變化。進(jìn)一步觀察TGF-β對Smad3表達(dá)的影響時，發(fā)現(xiàn)Smad3蛋白可以從細(xì)胞漿直接轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，并且TGF-β能阻止Smad3轉(zhuǎn)錄水平的下調(diào)，所以說明TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是由負(fù)反饋方式來控制的。冀紅[37]研究表明沉默F(xiàn)UT8基因能夠抑制TGF-β/Smad2/3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時抑制肌成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致TGF-β/Smad2/3下游的α-SMA、MMP-9和TIMP-1的表達(dá)。這些研究為進(jìn)一步認(rèn)識肺間質(zhì)纖維化的翻譯和之后的修飾等機制提供了線索，成為治療肺間質(zhì)纖維化的新方法。Gauldie等[38]研究表明在TGF-β/Smad信號通路中Smad7起著非常重要的作用，它可以通過沉默整個信號通路來達(dá)到抑制TGF-β的作用。Smad7通過競爭性抑制與細(xì)胞膜上TGF-β受體結(jié)合，阻斷TGF-β信號在細(xì)胞漿內(nèi)的傳導(dǎo)，使下游信號紊亂引起TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失活[39]。但是Smad7的過表達(dá)能恢復(fù)TGF-β/Smad通路的平衡，起到抵抗肺纖維化的作用[40]。屈艷等[41]研究表明大黃酸可以提高Smad7的表達(dá)，通過上調(diào)Smad7干擾TGF-β/Smad信號通路，最終減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

6.4 CD40-CD40L系統(tǒng) CD40-CD40L系統(tǒng)是成纖維細(xì)胞和其他結(jié)構(gòu)細(xì)胞的一個主要活化劑。CD40是TNF-α中的一員，最早認(rèn)為它存在于B細(xì)胞表面。CD40-CD40L在活化的T細(xì)胞表面相互作用，可以刺激T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-4、IL-6和IFN-γ等，還可以刺激B細(xì)胞變成漿細(xì)胞。CD40L存在于活化的T細(xì)胞、活化的肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞表面，其主要是在活化的血小板上。所以CD40-CD40L系統(tǒng)可以活化急性肺損傷后產(chǎn)生的血小板和炎癥細(xì)胞。CD40-CD40L可以誘導(dǎo)人體成纖維細(xì)胞中的前列腺素E2的產(chǎn)生，后者可以促進(jìn)2型細(xì)胞因子IL-5、IL-10的合成，抑制1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12的產(chǎn)生。因此，前列腺素E2可以通過影響1型和2型細(xì)胞因子進(jìn)一步影響肺纖維化[5]。

7 結(jié)語

肺纖維化是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患病后治愈率較小，肺的呼吸功能嚴(yán)重受損，最終會因呼吸衰竭而死亡。肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展是一個非常復(fù)雜的過程，隨著環(huán)境污染增多，引起或加劇氣管炎、肺炎、哮喘等氣管及肺部疾病，最終加大了肺纖維化的發(fā)病率。在肺纖維化的早期涉及到炎癥細(xì)胞因子、生長因子、肌成纖維細(xì)胞、EMT、MMP/TIMP、氧化應(yīng)激和相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。但上述生物標(biāo)記物在肺纖維化的早期診斷中的敏感度和特異度不是很理想，因此在肺纖維化早期敏感度相關(guān)方面的研究是必要的。同時肺纖維化的發(fā)病機制非常復(fù)雜，在分子層次上的研究還較少，因此不同通路的多靶點協(xié)同治療將成為肺纖維化治療的新趨勢。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突