劉康其 周海中

揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇省蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 225001

很多惡性腫瘤發(fā)展到晚期都會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[1-2]，腫瘤骨轉(zhuǎn)移往往會引起骨骼相關(guān)事件（skeletalrelated events,SREs），進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。SREs包括：①疼痛（50%～90%）；②病理性骨折（5%～40%）；③高鈣血癥（10%～20%）；④脊柱不穩(wěn)和脊髓、神經(jīng)根壓迫癥狀（＜10%）；⑤骨髓抑制（＜10%）。乳腺癌、前列腺癌以及非小細(xì)胞肺癌常以骨轉(zhuǎn)移為首顯癥狀，到了晚期其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別是80%、70%以上、24%～40%[3-5]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化治療方案，往往需要結(jié)合多種治療方法進(jìn)行綜合治療。雙膦酸鹽類藥物和放射性藥物是治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的常用藥物，對于兩者的應(yīng)用，目前較為普遍的還是單藥治療。對于兩者聯(lián)合用藥的顧慮主要是擔(dān)心兩者會對彼此的療效產(chǎn)生不利影響。尤其是擔(dān)心雙膦酸鹽類藥物會影響放射性藥物的吸收[6-8]。

1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物能特異地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，在破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收活動時被破骨細(xì)胞攝取，有抑制破骨細(xì)胞活性的作用[9-10]。除了抑制破骨細(xì)胞活性外，雙膦酸鹽類藥物還有抗腫瘤血管生成、抑制癌細(xì)胞侵犯骨組織以及免疫調(diào)節(jié)等作用[11-12]。經(jīng)過多年的發(fā)展，目前已有三代雙膦酸鹽類藥物，其中以第三代的唑來膦酸鈉在腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方面應(yīng)用最為廣泛[13-14]。唑來膦酸鈉在具有前兩代雙膦酸鹽類藥物作用的同時，還可以通過抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞的生長因子聚集等途徑抑制腫瘤對骨骼的破壞[4,15]。眾多研究表明唑來膦酸鈉可以減少SREs的發(fā)生，推遲SREs出現(xiàn)的時間并有效緩解骨痛[16-18]。在Saad等[17]的一項為期兩年的隨機(jī)臨床實驗中，唑來膦酸鈉組和對照組發(fā)生至少一種SRE的概率分別是38%和49%，第1次發(fā)生SRE的中位時間分別是488 d和321 d；與對照組相比，唑來膦酸鈉組可以使SREs的發(fā)生率降低36%。帕米膦酸二鈉作為二代雙膦酸鹽類藥物，其減少病理性骨折以及骨髓壓迫的效果和唑來膦酸鈉類似，但是在治療高鈣血癥方面的效果不如唑來膦酸鈉[19]。

2 放射性藥物

放射性藥物用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移已有20多年歷史[15]，目前臨床應(yīng)用較為廣泛的放射性藥物是89SrCl2和153Sm-乙二胺四甲撐磷酸鹽（ethylene diamine tetramethylene phosphonate，EDTMP）。骨轉(zhuǎn)移部位骨代謝活躍且89SrCl2和153Sm-EDTMP都可以通過與鈣元素相同的代謝路徑到達(dá)骨組織，因此二者可以選擇性地聚集于骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位，直接殺傷癌細(xì)胞[3,15,19]。89Sr是一種發(fā)射純 β 射線的放射性核素，其射線最大能量為1.492 MeV，物理半衰期50.5 d。89Sr發(fā)射的β射線的平均軟組織射程為2.4 mm，在臨床應(yīng)用中可以避免對患者家屬以及醫(yī)務(wù)人員造成輻射損傷，縮短住院時間。89SrCl2可以使60%～90%腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛得到緩解，完全緩解率可達(dá)5%～20%，尤其對前列腺癌、乳腺癌以及肺癌患者療效較好[20]。153Sm的物理性質(zhì)和生物學(xué)特性也很適合用于骨轉(zhuǎn)移的治療，153Sm半衰期 46.3 h，可以發(fā)射 β 射線（223 KeV）和 γ射線（103 KeV）。153Sm-EDTMP 可以使 60%～85% 的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛得到緩解[20]，同時其發(fā)射的γ射線可以用于顯像。223RaCl2是另一種很有前景的放射性藥物，其發(fā)射的α射線有比β射線高得多的線性能量傳遞，可以在很短的距離內(nèi)釋放大量的能量，在組織內(nèi)的射程僅有不到100 μm，相當(dāng)于2～10個細(xì)胞的效果范圍[21]。目前的Ⅲ期臨床試驗表明其可以延緩SREs出現(xiàn)的時間，并且可以延長總生存時間（overall survival,OS），而89SrCl2和153Sm-EDTMP對OS都沒有影響[22-23]。

3 雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合放射性藥物治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移

3.1 89SrCl2 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

對于雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合89SrCl2治療骨腫瘤，多數(shù)研究者都認(rèn)為雙膦酸鹽類藥物可以促進(jìn)89SrCl2的攝取[4,18]，這要得益于雙膦酸鹽類藥物抑制破骨細(xì)胞活動可能在一定程度上增加了成骨細(xì)胞的活性。郭佳和宋文忠[24]對1196例患者從多個方面對藥物的療效進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果顯示89SrCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療腫瘤多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者，能更有效地鎮(zhèn)痛、提高患者生活質(zhì)量和減少或縮小骨轉(zhuǎn)移灶。

Storto等[18]對49例患有乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗：將患者分為3組，第1組采用聯(lián)合唑來膦酸鈉與89SrCl2治療，第2組單用89SrCl2治療，第3組單用唑來膦酸鈉治療。該研究采用視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）來評價療效，3個組VAS降低1分以上的患者分別占96%、84%、72%，降低4分以上的分別占68%、15%、9%。Yamada等[4]的研究中，16例使用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸鈉治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛緩解率為88%。李寧等[25]的研究得出聯(lián)合治療的骨痛緩解率為88%，單用89SrCl2或唑來膦酸的骨痛緩解率分別為79.2%、72%。白永利等[26]的研究得出聯(lián)合治療的骨痛緩解率為87.5%，單用89SrCl2和唑來膦酸的骨痛緩解率分別為77.42%、75%。Wang等[3]對180例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了隨機(jī)對照實驗，并進(jìn)行了為期兩年的隨訪。該研究將患者分為4組，分別為聯(lián)合用藥組、唑來膦酸鈉組、89SrCl2組以及對照組。4個組第1次出現(xiàn)SREs的時間（月）分別是15、12、9、8個月，OS（月）分別是：17、16、12、12個月。聯(lián)合用藥組第1次出現(xiàn)SREs的時間與另外3組有明顯差異，但OS與單用唑來磷酸鈉無明顯差異。同年，李梅和王火強[27]研究了聯(lián)合89SrCl2和伊班膦酸鈉對肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效（90例患者，分為89SrCl2組、伊班膦酸鈉組以及聯(lián)合治療組，每組30例），聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量改善情況（采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)）以及骨痛治療效果都優(yōu)于單獨用藥，3組Karnofsky功能狀態(tài)穩(wěn)定或提高率分別為73.3%、70.3%、93.3%；骨痛治療有效率分別為63.3%、56.7%、86.7%。

3.2 153Sm-EDTMP 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

153Sm-EDTMP聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移的研究主要集中在雙膦酸鹽類藥物是否會影響153Sm-EDTMP的吸收。有學(xué)者認(rèn)為由于153Sm-EDTMP和雙膦酸鹽類藥物都會沉積于羥基磷灰石晶體表面，在聯(lián)合應(yīng)用時存在競爭[28]。然而，更多的研究表明聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物和153Sm-EDTMP不會影響153Sm-EDTMP 的攝取[8,29]。

Marcus等[8]比較聯(lián)合使用帕米膦酸二鈉和153Sm-EDTMP的患者注射帕米膦酸二鈉后各時間點ROI放射性計數(shù)與注射帕米膦酸二鈉前放射性計數(shù)的比值，發(fā)現(xiàn)注射帕米膦酸二鈉后4 d內(nèi)不同時間點這一比值的平均值為1.005±0.097，由此得出帕米膦酸二鈉并不會引起153Sm-EDTMP攝取減少。注射帕米膦酸二鈉后29 d內(nèi)的數(shù)據(jù)同樣支持這一結(jié)論。Lam等[30]的研究則是通過分析尿中的153Sm-EDTMP以及骨顯像結(jié)果探究唑來膦酸鈉是否會影響153Sm-EDTMP的攝取。他們對患者的尿液進(jìn)行分析，唑來膦酸鈉治療后再注射153Sm-EDTMP患者尿液中的153Sm-EDTMP計數(shù)為未使用唑來膦酸鈉治療情況下的（98.4±11.6）%。骨顯像的結(jié)果也證明骨轉(zhuǎn)移與正常骨組織放射性攝取比值以及腎臟、肝臟的放射性攝取在使用唑來膦酸鈉前后都沒有明顯差異。Waldert等[29]回顧性地研究了聯(lián)合153Sm-EDTMP和唑來膦酸鈉治療的40例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，通過分析不同時間骨轉(zhuǎn)移部位的放射性攝取也得出唑來膦酸鈉不會影響153Sm-EDTMP攝取的結(jié)論。

目前關(guān)于153Sm-EDTMP聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移的研究主要集中在雙膦酸鹽類藥物是否會影響153Sm-EDTMP的吸收上，關(guān)于聯(lián)合用藥療效的研究比較少。Lam等[30]報道了1例使用153Sm-EDTMP聯(lián)合唑來膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病例，在治療2周后患者骨痛全部消失，全身骨顯像顯示所有轉(zhuǎn)移灶較治療前明顯縮小，且沒有新發(fā)病灶。

3.3 223RaCl2 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

223RaCl2于2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于治療有骨轉(zhuǎn)移癥狀但無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者，目前關(guān)于223RaCl2尤其是223RaCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療的研究數(shù)量很少。有學(xué)者用乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型研究223RaCl2聯(lián)合唑來磷酸鈉或阿霉素治療的療效，實驗結(jié)果得出單用223RaCl2或聯(lián)合用藥都可以延長小鼠生存時間，但是聯(lián)合用藥與單用223RaCl2之間并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差別[31]。鑒于223RaCl2良好的臨床應(yīng)用前景，223RaCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物的療效仍需要有大量的研究來進(jìn)行評價。

3.4 聯(lián)合用藥時間及不良反應(yīng)

放射性藥物與雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合治療的療效已被多項研究證實優(yōu)于單藥治療[3-4]，但在聯(lián)合用藥時兩藥的用藥間隔以及療程等問題目前并沒有定論，各研究采用的方法也不盡相同。Rasulova等[32]對聯(lián)合治療時153Sm-EDTMP和唑來膦酸鈉的給藥時間進(jìn)行了研究。該研究將93例患者分為3組，第 1組（39例）在唑來膦酸鈉給藥 7 d后注射153Sm-EDTMP，第2組（32例）在唑來膦酸鈉給藥48～72 h 后注射153Sm-EDTMP，第 3組（22 例）在唑來膦酸鈉給藥7 d前注射153Sm-EDTMP。經(jīng)過治療，各組骨痛緩解（采用VAS進(jìn)行疼痛評價）分別出現(xiàn)在（10.4±3.1）、（3.1±1.1）、（22±5.1）d，VAS評分第2組與另外兩組也有顯著差異，第2組的緩解骨痛效果更好。由此該研究得出了第2組的給藥方案優(yōu)于另外兩組的結(jié)論，但是最佳給藥方案還需更多研究進(jìn)一步證實。

在不良反應(yīng)方面，放射性藥物聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療的骨髓抑制發(fā)生率較單用放射性藥物有所升高，但并沒有研究表明聯(lián)合用藥的骨髓抑制與單用放射性藥物有統(tǒng)計學(xué)差異[3,18-19]。在目前的研究中，出現(xiàn)骨髓抑制的患者最終血象都可以恢復(fù)到正常水平，尚未發(fā)現(xiàn)有因為骨髓抑制而需要輸注血小板的案例。

綜上所述，放射性藥物聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移是比單獨用藥療效更好的治療方案，其骨髓抑制與單用放射性藥物也無明顯差異。聯(lián)合用藥可以減少SREs的發(fā)生，減輕疼痛，減少或縮小骨轉(zhuǎn)移灶，改善患者生活質(zhì)量。但是對于聯(lián)合用藥的具體方案目前并沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，仍需要有更多的研究來探索最優(yōu)用藥方案。