俞冰鴻 楊菊紅 單春艷

天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué))，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所 300070

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAS)是睡眠時(shí)上呼吸道狹窄引起的呼吸紊亂，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾，患者自覺憋氣甚至反復(fù)被憋醒、白天嗜睡等癥狀。目前認(rèn)為OSAS是一種全身性疾病，可引發(fā)或加重心、腦血管疾病及代謝紊亂，尤其是2型糖尿病(T2DM)和胰島素抵抗。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，是工作年齡人群首位致盲因素。隨糖尿病患病率增加，DR患病率、致盲率亦在增加[1]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)就此方面的問題展開綜述。

1 OSAS與DR相關(guān)的臨床研究進(jìn)展

Altaf等[2]對(duì)230例T2DM患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，OSAS與視力受損性視網(wǎng)膜病變(包括增殖前期DR、增殖期DR、黃斑病變、視網(wǎng)膜光凝史)、黃斑病變獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)而首次對(duì)其中的199例患者進(jìn)行中位數(shù)為43個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，OSAS與晚期DR(包括增殖前期DR和增殖期DR)發(fā)生相關(guān),是晚期DR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Chang等[3]通過檢索西奈山數(shù)據(jù)系統(tǒng)，對(duì)入選的317例OSAS合并DR患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，重度OSAS相對(duì)輕、中度OSAS可使DR、增殖期DR、糖尿病黃斑水腫患病率升高2～3倍。

我國(guó)學(xué)者通過對(duì)多中心880例住院T2DM患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)等糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素后，OSAS相關(guān)的呼吸參數(shù)——血氧飽和度小于90%與糖尿病腎病、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿獨(dú)立相關(guān),但OSAS嚴(yán)重程度與是否患有DR、增殖期DR并沒有相關(guān)性[4]。而該研究小組此前的另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，OSAS相關(guān)的夜間最低氧飽和度與增殖期DR獨(dú)立相關(guān)[5]。

Leong等[6]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析共納入16項(xiàng)研究(包括1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和15項(xiàng)橫斷面研究)，包含2 731例患者。結(jié)果顯示，OSAS與DR相關(guān)的證據(jù)并不足以使人信服。他認(rèn)為OSAS與DR相關(guān)的原始研究在研究人群、OSAS與DR診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)等方面存在異質(zhì)性，因此會(huì)對(duì)結(jié)果的說服力造成一定影響。另外，該研究組對(duì)OSAS相關(guān)的呼吸參數(shù)——夜間最低氧飽和度與DR相關(guān)的3項(xiàng)研究，包含448例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，夜間最低氧飽和度與DR相關(guān)。

目前的研究結(jié)果提示，OSAS與DR的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。視網(wǎng)膜在黑暗中需消耗機(jī)體單位體積最大的氧量供能，OSAS相關(guān)的慢性間歇性夜間低氧可能在DR的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。

2 OSAS與DR發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的機(jī)制探討

2.1 氧化應(yīng)激 OSAS相關(guān)的氧化應(yīng)激是由于促氧化物及抗氧化物比率失衡所致。慢性間歇性低氧是OSAS最主要的病理生理特點(diǎn)。低氧引起線粒體功能紊亂，NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶解耦聯(lián)，共同導(dǎo)致活性氧簇產(chǎn)生增多[7]。低氧還可使二酰甘油水平升高，激活蛋白激酶C信號(hào)通路，參與氧化應(yīng)激損傷。另外，低氧與胰島素抵抗及糖代謝紊亂密切相關(guān)[8]。血糖濃度升高通過氨基己糖途徑、多元醇代謝途徑以及晚期糖基化終末產(chǎn)物的堆積、蛋白激酶C活化，加重氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激主要由活性氧簇介導(dǎo)，活性氧簇上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子表達(dá)，導(dǎo)致多基因表達(dá)產(chǎn)物如促紅細(xì)胞生成素、一氧化氮合酶、內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等增多[9]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖，增加血管的通透性及新生血管的生成，在DR的發(fā)展中起重要作用。內(nèi)皮素-1是OSAS相關(guān)的低氧導(dǎo)致血管炎性重塑的主要因素，可能通過低氧誘導(dǎo)因子-1激活核因子-κB啟動(dòng)炎性反應(yīng)，通過內(nèi)皮素受體B信號(hào)通路，參與低氧引起的葡萄糖代謝紊亂,同時(shí)還參與星型膠質(zhì)細(xì)胞的增生[10-11]。同時(shí)，活性氧簇還可直接損害重要的生物大分子如DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)，改變生理性代謝通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞損傷凋亡。氧化應(yīng)激引起視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元損傷，導(dǎo)致多數(shù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生化缺陷，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及內(nèi)核層神經(jīng)元凋亡，小膠質(zhì)細(xì)胞激活，加快DR進(jìn)展[12]。

2.2 炎性反應(yīng) OSAS患者的白細(xì)胞及血小板處于促炎性反應(yīng)、促血栓形成的表型，血循環(huán)中炎性標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、氧化型低密度脂蛋白、可溶性黏附分子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6升高[13]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血小板聚集性增強(qiáng)，單核細(xì)胞活性氧簇、黏附分子表達(dá)增多[14]。中、重度的OSAS患者嗜中性粒細(xì)胞凋亡受阻。γδT淋巴細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及毒性作用增強(qiáng)，促炎因子腫瘤壞死因子-α、IL-8表達(dá)增多，抗炎因子IL-10表達(dá)減少。隨著OSAS嚴(yán)重程度的增加，CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子-α及細(xì)胞毒性增加。炎性因子刺激炎性細(xì)胞增生趨化，介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附聚集，共同導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，通透性增加，血管痙攣，微血栓形成，微循環(huán)閉塞，局部缺血、缺氧，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，新生血管形成，出現(xiàn)增殖性病變。除此之外，炎性反應(yīng)還可誘發(fā)并加重胰島素抵抗，促進(jìn)DR的進(jìn)展[15]。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)異常 OSAS相關(guān)的呼吸暫停、微覺醒使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，血壓升高。呼吸暫停后的高通氣可使血壓升高，最高可達(dá)240/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[16]。視網(wǎng)膜動(dòng)脈對(duì)高血壓的反應(yīng)是血管痙攣、變窄[17]。夜間血壓驟然升高，超過了視網(wǎng)膜血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍，可能對(duì)血管壁產(chǎn)生一定的剪切應(yīng)力，參與破壞血管壁的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)微動(dòng)脈瘤的形成和血管壁的滲漏。呼吸暫停使顱內(nèi)壓升高，研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者眼內(nèi)壓升高、晝夜節(jié)律發(fā)生變化[18]。高顱內(nèi)壓、高眼內(nèi)壓及其節(jié)律變化可能對(duì)篩板區(qū)產(chǎn)生一定的剪切應(yīng)力，視網(wǎng)膜循環(huán)血量減少，視神經(jīng)軸漿阻滯，轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞代謝受損，視神經(jīng)損傷。慢性神經(jīng)病變導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、突觸功能改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元喪失。OSAS相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)異常、機(jī)械損傷可能加重視神經(jīng)的退行性改變，從而加快DR進(jìn)展[19-20]。

2.4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活 OSAS患者RAS激活[21-22]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作為RAS系統(tǒng)的中間代謝產(chǎn)物，除具有調(diào)節(jié)血壓的作用外，其非血流動(dòng)力學(xué)的作用還包括促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤壞死因子-α的生成，從而增加單核細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷；引發(fā)周細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管滲漏；誘導(dǎo)細(xì)胞因子增加，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞和血管的生長(zhǎng)；增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性[23-24]。DR患者眼內(nèi)及血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、腎素原、AngⅡ濃度升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，OSAS患者RAS激活可能引起內(nèi)皮損傷，血管滲漏，新生血管形成，視神經(jīng)損傷，促進(jìn)DR進(jìn)展[25]。

3 OSAS與DR的治療

無創(chuàng)氣道正壓通氣是成人OSAS的首選及初始治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，其能改善OSAS合并糖尿病患者的血糖及胰島素抵抗，改善 OSAS合并糖尿病黃斑水腫患者的視力，并可能減少伴中、重度OSAS的T2DM患者晚期DR的發(fā)生[2, 26]。另外，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有機(jī)發(fā)光二極管睡眠面罩，通過降低黑暗中視網(wǎng)膜光感受器需氧量，改善DR相關(guān)的微血管病變及視功能，可能用于伴OSAS的T2DM患者，延緩DR的發(fā)生及進(jìn)展[27-28]。

4 結(jié)語

目前的研究結(jié)果提示，OSAS與DR的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但絕大部分為橫斷面研究，尚不能證明二者的因果關(guān)系。此外，二者相關(guān)機(jī)制方面的研究相對(duì)較少。未來仍需要多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究，機(jī)制方面的研究以及治療相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期開發(fā)新型診療技術(shù)及診療模式，更好的防控DR。