楊佳苗 沈山梅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 210008

目前研究表明，在哺乳動物的組織中存在13種水通道蛋白(AQPs)，即AQP 0～12。根據(jù)不同亞型AQPs的通透性，目前將AQPs分為3大類。第一類AQPs為經(jīng)典型，包括AQP0、AQP1、AQP2、AQP4和AQP5，僅對水分子具有通透性。第二類AQPs因功能未確定暫歸為非經(jīng)典型，包括AQP6、AQP8、AQP11、AQP12。還有一類AQPs，因?qū)Ω视?、肌酐等小分子物質(zhì)具有通透性，被稱為水-甘油的跨膜輸送的蛋白通道，包括AQP3、AQP7、AQP9和AQP10，這些AQPs，尤其是AQP7，在甘油運(yùn)輸?shù)倪^程中發(fā)揮著十分重要的作用[1]。研究表明，人、大鼠、小鼠的AQP7分子氨基酸序列具有較高的同源性，為動物實(shí)驗(yàn)帶來了可行性[2-3]。脂肪組織是儲存脂肪的主要組織，并同時參與內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[4]。脂肪細(xì)胞可以根據(jù)機(jī)體對于能量的需求調(diào)整細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的聚集。在能量消耗的過程中，甘油三酯在脂肪細(xì)胞內(nèi)水解為甘油和相應(yīng)的脂肪酸，水解產(chǎn)物在出胞之后再被運(yùn)送到其他組織進(jìn)行進(jìn)一步的能量代謝。本綜述主要總結(jié)AQP7在脂肪組織中的定位、作用、調(diào)控及于脂肪組織代謝等研究的相關(guān)進(jìn)展。

1 AQP7在脂肪組織中的定位

AQP7在人類和嚙齒類動物的脂肪組織中廣泛分布[5-7]。AQP7在嚙齒類動物的白色脂肪組織和棕色脂肪組織中均有存在[8]。在人和小鼠的白色脂肪組織中，AQP7分布于脂肪細(xì)胞膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜[9-10]。在體外培養(yǎng)的小鼠脂肪細(xì)胞和人類脂肪細(xì)胞中，研究者發(fā)現(xiàn)，AQP7在脂肪組織的表達(dá)水平可隨機(jī)體對能量需求的不同而發(fā)生變化，這種變化是通過空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下脂肪細(xì)胞內(nèi)游離AQP7和胞膜中表達(dá)的AQP7相互轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)的。該過程受腎上腺素和異丙腎上腺素水平的調(diào)節(jié)，而AQP7向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程則受胰島素的調(diào)控[11]。最近的一項(xiàng)研究表明，脂滴相關(guān)蛋白在調(diào)節(jié)胞膜AQP7表達(dá)水平中起重要作用，當(dāng)異丙腎上腺素水平升高時，AQP7與脂滴相關(guān)蛋白之間的結(jié)合受到抑制，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜中AQP7的表達(dá)量上升[12]。

2 AQP7在脂肪組織中的作用

在小鼠3T3-L1細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過程中伴隨著AQP7表達(dá)水平升高[13]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，脂肪組織內(nèi)AQP7表達(dá)量的改變會伴隨脂肪組織甘油合成能力的改變。由于脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油激酶的活性很低，因此，脂肪細(xì)胞內(nèi)的甘油需要運(yùn)輸?shù)桨獠⑥D(zhuǎn)運(yùn)至其他組織中進(jìn)行代謝。脂肪組織具有較強(qiáng)的代謝活性。在脂肪細(xì)胞中，甘油三酯可水解為甘油和游離脂肪酸。分解產(chǎn)生的甘油和脂肪酸可以穿過脂肪組織間隙，并且通過血管內(nèi)皮屏障進(jìn)入血液。Kishida等[14]通過動物實(shí)驗(yàn)證明，AQP7在脂肪細(xì)胞中起著轉(zhuǎn)運(yùn)甘油的作用。通過對AQP7基因敲除小鼠的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AQP7基因敲除小鼠血甘油水平顯著降低以及脂肪細(xì)胞體積顯著增加，進(jìn)一步證明AQP7在脂肪細(xì)胞與循環(huán)中的甘油轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中起重要作用[8，15-17]。Skowronski等[8]發(fā)現(xiàn)，AQP7在白色脂肪組織、棕色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞表面以及毛細(xì)血管中均有恒定表達(dá)，構(gòu)成脂肪細(xì)胞甘油代謝的主要途徑。Maeda等[17]發(fā)現(xiàn)，AQP7缺陷小鼠具有饑餓耐受不良的表現(xiàn)，在長期禁食的過程中，AQP7敲除的小鼠由于貯存在脂肪內(nèi)的甘油難以向外周血中釋放，可出現(xiàn)血糖迅速降低的現(xiàn)象。Hara-Chikuma等[15]則發(fā)現(xiàn)AQP7基因敲除小鼠在16周齡后的體脂水平較野生型小鼠增加3.7倍，且AQP7基因敲除小鼠的脂肪細(xì)胞體積(直徑118 μm)也較同等周齡的野生型小鼠(直徑39 μm)明顯增大。在進(jìn)一步機(jī)制的探究中，研究者通過14C標(biāo)記的甘油證明這種現(xiàn)象是由于甘油轉(zhuǎn)運(yùn)功能的減退和甘油以及甘油三酯在細(xì)胞內(nèi)的堆積所致。

研究者發(fā)現(xiàn)，AQP7基因敲除的雄性小鼠較野生型對照小鼠的白色脂肪組織中有更多的甘油沉積[18]。進(jìn)一步證明AQP7參與脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。另外，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，AQP7基因缺失可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大以及胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致小鼠成年型肥胖的發(fā)生[19]。以上證據(jù)提示，AQP7參與脂肪細(xì)胞甘油轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，AQP7表達(dá)及功能異常是導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗等代謝異常的原因之一。

3 脂肪組織中AQP7表達(dá)水平的調(diào)控

AQP7作為脂肪細(xì)胞甘油代謝的重要環(huán)節(jié)，其表達(dá)水平受體內(nèi)多種因素的調(diào)節(jié)。研究表明，胰島素對AQP7的表達(dá)具有調(diào)控作用。在人和小鼠AQP7基因序列中均存在胰島素副反應(yīng)元件，可通過磷脂酰肌醇3激酶通路下調(diào)AQP7在脂肪組織內(nèi)的表達(dá)[20]。這樣的調(diào)控機(jī)制使脂肪組織中的AQP7水平在空腹時上升，在飽腹時下降，使能量代謝與脂肪的分解過程相協(xié)調(diào)。然而在體外培養(yǎng)的人內(nèi)臟脂肪組織中，胰島素水平升高反而可使AQP7在脂肪組織中的表達(dá)量增加，與胰島素在體內(nèi)調(diào)整AQP7表達(dá)水平發(fā)揮的作用相反[21]。因此，內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控AQP7表達(dá)的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

過氧化物酶體增殖物活化受體γ也參與AQP7的調(diào)控。在鼠和人的AQP7中均檢測到過氧化物酶體增殖物活化受體反應(yīng)元件的存在，并且在雄性小鼠中，過氧化物酶體增殖物活化受體γ激動劑可以上調(diào)白色脂肪組織中AQP7的表達(dá)水平[22]。AQP7和甘油激酶表達(dá)水平的協(xié)同上調(diào)，進(jìn)一步加強(qiáng)了脂肪細(xì)胞對甘油的攝取和對甘油三酯的合成能力。

瘦素同樣對AQP7的表達(dá)有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在野生型和瘦素缺陷型ob/ob小鼠中，長期高濃度瘦素水平可導(dǎo)致AQP7的表達(dá)顯著下調(diào)[23]。進(jìn)一步導(dǎo)致白色脂肪組織體積增加、血清脂肪酸、甘油水平降低，表明在白色脂肪組織中，AQP7表達(dá)水平的下調(diào)可導(dǎo)致更低的脂肪代謝速率。

不僅如此，由胃分泌的gherlin水平同樣影響AQP7的表達(dá)。Gherlin在短期食欲的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，與瘦素不同的是，gherlin對食欲具有促進(jìn)作用[24]。在體外培養(yǎng)的白色脂肪組織中，gherlin可導(dǎo)致白色脂肪組織內(nèi)AQP7表達(dá)水平的下調(diào)、甘油三酯沉積以及脂肪合成酶合成增加，從而起到減少脂肪組織代謝的作用[25]。

此外，性別也是影響白色脂肪組織中AQP7表達(dá)水平的重要影響因素之一。與女性相比，男性無論皮下脂肪還是內(nèi)臟脂肪中的AQP7表達(dá)水平均較低[22]。不僅如此，研究表明運(yùn)動可以上調(diào)女性皮下脂肪組織中AQP7的表達(dá)水平，但對于男性則恰恰相反[26]。另外，研究者發(fā)現(xiàn)，僅在女性人群中存在肥胖與AQP7基因啟動子單核苷酸多態(tài)性之間的相關(guān)性[27]。目前，性別影響白色脂肪組織中AQP7表達(dá)的具體機(jī)制仍不清楚。有研究者在高脂喂養(yǎng)的去勢雌性小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雌激素可以減少內(nèi)臟脂肪中AQP7的表達(dá)，但在皮下脂肪中并未出現(xiàn)相似的改變[28]。有關(guān)雌激素調(diào)節(jié)AQP7表達(dá)的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

除上述影響因素外，研究者發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的白色脂肪組織中，異丙腎上腺素、腫瘤壞死因子α、地塞米松同樣可以下調(diào)AQP7mRNA的表達(dá)，而血管緊張素2、生長激素、腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對AQP7 mRNA表達(dá)水平無明顯影響[29-30]。

4 參與脂肪組織代謝的其他AQPs

研究證明，AQP3、AQP9在小鼠的白色脂肪組織和棕色脂肪組織中均不表達(dá)[31]。在人體的皮下白色脂肪組織中，僅有少量AQP3、AQP9、AQP10的表達(dá)，并且表達(dá)水平保持恒定，與AQP7的表達(dá)和功能水平無明顯相關(guān)性[32]。與AQP3、AQP9、AQP10不同，脂肪組織中AQP1的表達(dá)水平與AQP7表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，提示AQP1可能在AQP7功能低下時對水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)起代償作用[33]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，AQP11在人類和小鼠的脂肪細(xì)胞中均有表達(dá)。脂肪細(xì)胞內(nèi)AQP11的過表達(dá)可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞膜對水和甘油的通透性增強(qiáng)[10]。但具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

綜上所述， AQPs的正常表達(dá)均與脂肪組織代謝息息相關(guān)。脂肪組織中AQPs功能及表達(dá)的缺陷可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的沉積，進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的肥大，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。目前已有研究者提出，AQPs尤其是AQP7可能作為治療肥胖的靶點(diǎn)[18]。但AQPs在體內(nèi)分布廣泛，如何選擇性調(diào)控脂肪組織，尤其是白色脂肪組織中AQPs的表達(dá)水平，是將AQPs推廣至治療前需要著重解決的問題?？偠灾珹QPs尤其是AQP7是一種在脂肪組織中廣泛分布的蛋白，其表達(dá)和功能對脂肪細(xì)胞功能、甘油的代謝具有重要的影響。