王燕 徐桂華 高笑宇 孫德俊內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院04040;內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心,呼和浩特0000;內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,呼和浩特0000

COPD 不僅是全球發(fā)病率和病死率主要原因之一,也成為全球疾病負(fù)擔(dān)的重要原因,它是以進(jìn)行性氣流受限的氣道炎癥和阻塞并由肺泡異常導(dǎo)致肺氣腫為主要特點(diǎn)的慢性呼吸性疾病。肺功能是診斷COPD 的客觀指標(biāo),而癥狀評估、氣流受限程度以及急性加重頻率是評價(jià)COPD 嚴(yán)重程度的重要方式[1]。COPD 的機(jī)制研究不僅局限于氣道,伴有肺氣腫的肺泡異常也備受研究者關(guān)注。

表面活性蛋白B (surfactant protein B,SP-B)基因的缺失、突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)及功能異常,是急性呼吸疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一[2]。然而研究者發(fā)現(xiàn)SP-B 表達(dá)異常與COPD 的氣道功能、肺功能以及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián),并且其基因多態(tài)性與COPD 的相關(guān)性研究亦引發(fā)爭議,因此SP-B在COPD 作用機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

1 SP-B分子結(jié)構(gòu)及功能

表面活性蛋白質(zhì) (surfactant proteins,SPs)主要由SP-A、SP-B、SP-C和SP-D 構(gòu)成,SP-A 和SP-D 主要調(diào)節(jié)表面活性劑代謝并具有免疫功能,而SP-B 和SP-C 主要維護(hù)表面活性劑結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)層穩(wěn)定性,特別是SP-B負(fù)責(zé)抵抗表面張力和防止肺泡塌陷[3],維持正常肺功能。SP-B基因包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子,位于2號染色體短臂[4]。成熟的SP-B由外顯子6、7編碼,最初在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞加工形成相對分子質(zhì)量為42 000的前體蛋白B (pro-SP-B),再經(jīng)氨基端和羧基端修飾成為有功能性的相對分子質(zhì)量為18 000的SP-B,分泌后與磷脂在空氣/液體界面構(gòu)成單層表面活性物質(zhì)降低肺泡表面張力和提高肺順應(yīng)性[3]、改善支氣管表面黏膜纖毛運(yùn)輸功能[5],是出生后維持肺功能和生存所必需的物質(zhì)。由于SP-B在氣道上皮細(xì)胞也可合成分泌,近年來學(xué)者們開始探索SP-B在小氣道中的作用[2],并且發(fā)現(xiàn)它影響支氣管發(fā)育[6]。SP-B 或者pro-SP-B 表達(dá)異常在COPD 以及其他肺部疾病已有報(bào)道,但是其表達(dá)異常與表觀疾病的機(jī)制仍然不清楚。研究表明,SP-B異?？赡茏鳛镃OPD 進(jìn)展和嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物并可預(yù)測其不利因素[7]。SP-B在COPD 中的作用可能與以下機(jī)制有關(guān)。

2 SP-B在COPD中的研究

2.1 SP-B蛋白表達(dá)異常與COPD 相關(guān)性 pro-SP-B 需要進(jìn)一步修飾和完善才能轉(zhuǎn)化為成熟并具有正常功能的SP-B。肺功能是判斷進(jìn)行性氣流受限的主要客觀指標(biāo),研究表明SP-B與pro-SP-B 的相對蛋白表達(dá)量與COPD 的氣流受限和肺功能相關(guān)。希臘Andriana在人體外周血清研究發(fā)現(xiàn)COPD 早期復(fù)發(fā)者SP-B 蛋白顯著升高,他認(rèn)為血清SP-B水平可能與COPD 患者的疾病預(yù)后有關(guān)[7]。加拿大學(xué)者發(fā)現(xiàn)pro-SP-B在COPD 患者支氣管肺泡灌洗液中降低而在血漿中升高,并且BALF中的pro-SP-B降低與肺功能呈正相關(guān),這也說明SP-B的異常修飾導(dǎo)致其正常功能失衡,可加重COPD 氣流受限程度[8]。但是也有學(xué)者表明其未成熟的前蛋白pro-SP-B與心血管疾病[9]和其他疾病[10]導(dǎo)致的氣流受限密切相關(guān),這說明人體SP-B 功能異常不只是COPD氣流受限的標(biāo)志物。不僅如此,SP-B蛋白異常修飾還與吸煙者的第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)的快速下降和氣流受限的嚴(yán)重程度顯著相關(guān),這也證明了SP-B 功能異常可能與吸煙相關(guān)[11]。由以上可知SP-B蛋白功能可能與各種疾病引起的氣流受限相關(guān),但是SP-B 目前在COPD 中的具體作用機(jī)制并未清楚。學(xué)者們開始探索COPD 易感性是否與SP-B 基因多態(tài)性相關(guān)。

2.2 SP-B基因多態(tài)性與COPD 相關(guān)性 遺傳因素被認(rèn)為是COPD 的發(fā)病機(jī)制之一[1]。研究者認(rèn)為SP-B 基因單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism,SNP)缺失、變異等可以引起SP-B功能異常,導(dǎo)致肺功能下降。研究者在COPD 外周血中進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn)SP-B 的SNP 位點(diǎn)rs1130866 (1580T.C)、rs2077079 (-18A.C)和rs3024791(-384G.A)與COPD 易感性相關(guān),特別是與肺功能指標(biāo)FEV1顯著相關(guān)[12-16]。除此之外,埃及Ezzeldin等[12]和美國Guo等[13]研究還發(fā)現(xiàn)SP-B 的rs1130866多態(tài)性與吸煙也顯著相關(guān),而B_18_ C 與COPD 的嚴(yán)重程度相關(guān)。Taponen等[14]認(rèn)為是rs1130866位點(diǎn)影響人體中的pro-SPB N-糖基化以及糖基化的Thr變異,其與肺功能下降和肺部疾病有關(guān)[14]。與之不同,國內(nèi)Yang等[15]和Zhang等[16]研究后認(rèn)為SP-B的rs1130866促進(jìn)FEV1升高,是受試者免于COPD 的保護(hù)因素,而-18C/A 多態(tài)性增加了COPD惡化的風(fēng)險(xiǎn)[16]。丹麥B?kvad-Hansen等[17]通過大樣本測試發(fā)現(xiàn)SP-B的rs1130866、rs2077079和rs3024791基因多態(tài)性與COPD 發(fā)病和肺功能降低均無顯著相關(guān)性[17]。同樣一篇meta分析也表明SP-B中常見多態(tài)性與COPD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間無顯著關(guān)聯(lián),但是分層分析表明SP-B基因多態(tài)性可能增加亞洲人群其易感性[18]。

除了SP-B外顯子多態(tài)性,內(nèi)含子4變異似乎引起學(xué)者們的爭論。德國學(xué)者Seifart等[19]和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為SP-B 內(nèi)含子4變異可能與COPD 急性呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。國內(nèi)Cai等[20]研究發(fā)現(xiàn)SP-B多態(tài)性內(nèi)含子4和C/A-18可能與中國漢族嬰兒支氣管肺發(fā)育不良有關(guān),內(nèi)含子4的D 等位基因和C/A-18的A 等位基因可以用作疾病易感性的標(biāo)志物。由此可見,SP-B基因多態(tài)性與COPD 的易感性存在爭議,需要進(jìn)一步研究兩者的作用機(jī)制。

2.3 SP-B 在COPD 中的作用機(jī)制探討 COPD 發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚,吸煙是其發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,而炎癥機(jī)制在其發(fā)生、發(fā)展中占主要地位。SP-B 基因多態(tài)性、蛋白修飾等導(dǎo)致其功能異常在COPD 中已有證實(shí),具體機(jī)制研究甚少。有的學(xué)者認(rèn)為炎癥可能參與SP-B的表達(dá)和成熟[6],也有學(xué)者認(rèn)為此過程與氧化應(yīng)激[21]有關(guān)。不同動物炎癥模型表明SP-B 表達(dá)在炎癥作用下可升高[22],也可降低[6]。SP-B可能參與炎癥和免疫[23]共同作用。同樣Shiels等[24]也表明患者血清pro-SP-B的升高與免疫抑制引起的持續(xù)炎癥密切相關(guān)。國內(nèi)Li等[25]產(chǎn)后早期氣管內(nèi)給予滴注布地奈德有效促進(jìn)肺泡化和增加SP-B表達(dá),促進(jìn)肺成熟,提高肺功能。但是,布地奈德對肺發(fā)育改善機(jī)制尚不清楚。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn),由脂多糖刺激肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子可抑制SP-B基因下游轉(zhuǎn)錄因子CEBPB 基因的表達(dá)[26],進(jìn)一步影響SP-B 的表達(dá)和功能,導(dǎo)致肺功能異常。也有最新研究認(rèn)為,細(xì)顆粒物通過氧化應(yīng)激依賴性炎癥[27]影響COPD 患者Ⅱ型肺泡中SP-B表達(dá),促進(jìn)其急性發(fā)作。氧化應(yīng)激因子如香煙誘導(dǎo)的一氧化氮可通過抑制TTF-1、Sp1等的結(jié)合抑制SP-B啟動子活性從而降低其表達(dá)和功能,降低肺功能[22]。SP-B在COPD中的作用機(jī)制是復(fù)雜的,但是其功能對COPD 患者肺功能的影響是明確的,具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入大樣本研究。

3 展望

SP-B基因多態(tài)性、蛋白水平以及功能與COPD 相關(guān)性頗受爭議,這可能與種族、環(huán)境等因素影響有關(guān)。COPD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,基因與環(huán)境相互作用可能對它的發(fā)生發(fā)展起重要作用[22]。除COPD 外,SP-B 與其他肺部疾病如ARDS、肺蛋白沉積癥等也密切相關(guān)[3],這主要?dú)w于它對肺功能的重要作用。因此,SP-B在肺部疾病機(jī)制研究非常重要,可能為未來急性或慢性肺病的診療提供理論基礎(chǔ)和更有價(jià)值的方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突