劉曄 許小毛

1北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室100730；2北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100730

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱,包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。PTE為來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致的疾病,以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。若急性PTE后肺動(dòng)脈內(nèi)血栓未完全溶解,在肺動(dòng)脈內(nèi)遺留殘余血栓并機(jī)化,可進(jìn)一步發(fā)展至慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease,CTED)。存在血管病變以及殘余肺灌注缺損且表現(xiàn)出活動(dòng)后不適但無(wú)靜息肺動(dòng)脈高壓的疾病稱之為CTED。如果病情進(jìn)一步發(fā)展表現(xiàn)出肺動(dòng)脈高壓則稱之為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)。目前研究者對(duì)CTED越來(lái)越重視,在這一疾病時(shí)期施加干預(yù),降低PTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),減少CTEPH發(fā)生,降低疾病嚴(yán)重程度,提高患者預(yù)后及生活質(zhì)量的研究越來(lái)越多。但關(guān)于CTED的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚,且它是否是CTEPH發(fā)展的早期階段尚存爭(zhēng)議。由于CTED發(fā)病隱匿,且多在急性PTE后發(fā)生,國(guó)內(nèi)外關(guān)于CTED的發(fā)病率資料還不完善,國(guó)內(nèi)尚且缺乏系統(tǒng)性的研究。本綜述旨在綜合目前CTED的研究進(jìn)展,為我國(guó)CTED的治療和CTEPH的預(yù)防提供思路。

1 定義

在CT或血管造影診斷出殘余肺灌注缺損或血管病變,但無(wú)靜息肺動(dòng)脈高壓的患者被診斷為CTED。其具體定義為：PTE患者經(jīng)過(guò)至少3個(gè)月的有效抗凝治療后,通過(guò)右心導(dǎo)管測(cè)定靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓＜25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),肺通氣灌注(V/Q)顯像檢查提示1個(gè)及以上亞段灌注缺損,CT和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或肺血管造影顯示具有肺血管病變的證據(jù)。具備以上條件,稱之為CTED[1-2]。CTED患者在靜息狀態(tài)下右心室收縮功能正常,心臟結(jié)構(gòu)正常。

另外,Kim等[3]也對(duì)CTED提出了一個(gè)嘗試性的、綜合性的定義：有效抗凝治療至少3個(gè)月后,有運(yùn)動(dòng)性呼吸困難癥狀,無(wú)靜息肺動(dòng)脈高壓,運(yùn)動(dòng)時(shí)右心導(dǎo)管測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓/心輸出量的斜率＞3 mm Hg·L-1·min-1,V/Q顯像檢查提示有任何不匹配的灌注缺陷,肺血管造影有典型的CTEPH表現(xiàn),心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)排除通氣受限和去適應(yīng)作用,以及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖排除左心室心肌或瓣膜疾病。

2 病理生理特點(diǎn)

從急性到慢性血栓栓塞轉(zhuǎn)變的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是不確定的,溶栓失敗、局部炎癥反應(yīng)和局部?jī)?nèi)皮功能障礙可能是CTED發(fā)病的原因。CTED的病理學(xué)特征包括血栓和血管重構(gòu)的病理形態(tài)。肺血管重構(gòu)的組織學(xué)特點(diǎn)包括肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端的肌型肺小動(dòng)脈擴(kuò)張、內(nèi)膜纖維性增生致管腔不規(guī)則狹窄、中膜肥厚及叢樣病變。血管重構(gòu)的原因包括：平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖；成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移；平滑肌細(xì)胞凋亡抵抗；原位血栓形成[4]。CTED血栓的組織化和內(nèi)皮化形成疊片血栓,復(fù)雜的網(wǎng)狀網(wǎng)絡(luò)中形成與血管平行的單個(gè)或多個(gè)條帶以及完整的血管閉塞[5]。在CTED中,具有血栓的近端血管管腔閉塞更加尖銳,隨著時(shí)間的推移逐步反復(fù)發(fā)生血栓栓塞事件。隨著肺動(dòng)脈壓力的增加,肺血管阻力隨著內(nèi)膜增厚和管腔狹窄而增加。因此,CTED是由復(fù)發(fā)性肺血栓栓塞和彈性肺動(dòng)脈中肺血管阻力逐漸增加引起的,這些阻力從組織纖維蛋白血栓到再通血栓不等[6]。van Kan等[7]研究發(fā)現(xiàn),CTED患者運(yùn)動(dòng)受限的潛在病理生理學(xué)機(jī)制是肺血管反應(yīng)受阻和通氣效率降低。在CTED患者的常規(guī)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中觀察肺血管對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)有明顯的異常。特別是,觀察到心輸出量斜率的平均肺動(dòng)脈壓陡峭,表明右心室搏出量反應(yīng)異常和肺血管順應(yīng)性降低。循環(huán)反應(yīng)也與死腔通氣的增加和運(yùn)動(dòng)期間通氣效率的降低密切相關(guān)[7-8]。

3 危險(xiǎn)因素

急性栓子的不完全消退和再通導(dǎo)致CTED。結(jié)合CTED的病因以及病理特點(diǎn),其危險(xiǎn)因素包括：(1)急性肺栓塞。復(fù)發(fā)性肺栓塞、血栓負(fù)荷過(guò)大、特發(fā)性肺栓塞。下肢靜脈血栓或下肢靜脈曲張、心腦血管疾病、骨折或骨折手術(shù)、吸煙、臥床超過(guò)3 d、糖尿病及COPD病史。(2)凝血因素。Ⅷ因子、von Willebrand因子、1型纖溶酶原激活物抑制劑升高,纖維蛋白原結(jié)構(gòu)異常,抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物陽(yáng)性,非O型血型,脂蛋白(a)升高。(3)其他。脾切除、腦室分流術(shù)、感染的靜脈導(dǎo)管/裝置、慢性炎癥性疾病、甲狀腺功能減退癥、惡性腫瘤[1,9]。

4 臨床表現(xiàn)

急性肺栓塞的自然病史是接受抗血栓治療的患者在3～6個(gè)月內(nèi)栓塞的消退。因此,在抗凝治療后持續(xù)出現(xiàn)癥狀和體征可能預(yù)示著CTED的存在,并且需要對(duì)此進(jìn)行評(píng)估[10]。其癥狀和體征可表現(xiàn)為胸悶、休克、呼吸困難、胸痛、咳嗽、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速和深靜脈血栓形成。有癥狀的CTED患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸困難或發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓。有研究表明,CTED患者的運(yùn)動(dòng)受限歸因于運(yùn)動(dòng)引起的肺動(dòng)脈高壓,肺動(dòng)脈壓力-流量關(guān)系的斜率增加,或死腔通氣,二氧化碳的通氣當(dāng)量增加[7,11]。CTED的臨床癥狀是非特異性的,且發(fā)病隱匿,導(dǎo)致診斷延遲,通常在出現(xiàn)進(jìn)行性勞力性呼吸困難、非典型胸痛和肺源性心臟病之前數(shù)年[5]。

5 診斷

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以用來(lái)判斷CTED患者的心肺功能。V/Q顯像檢查、肺血管造影檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描肺血管造影(computer tomography pulmonary angiography,CTPA)和MRI可用于診斷CTED。CTPA對(duì)診斷CTED不如急性肺栓塞敏感[5]。雙能量CT能同時(shí)獲得CTPA及肺灌注成像圖像,可為CTED的診斷提供重要信息。

5.1心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 有研究表明,盡管CTED患者靜息血流動(dòng)力學(xué)正常,心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)作為一種非侵入性方法可以幫助識(shí)別具有客觀功能障礙的CTED患者。其可以幫助區(qū)分疾病癥狀和功能障礙是合并疾病的結(jié)果還是血栓溶解不完全的并發(fā)癥。不完全血栓溶解和血管梗阻的發(fā)現(xiàn)有助于實(shí)現(xiàn)CTED的早期診斷和治療[11]。

5.2V/Q顯像檢查 在CTED中,至少有1個(gè),但更常見(jiàn)的是多個(gè)節(jié)段或更大的不匹配灌注缺陷出現(xiàn),V/Q掃描在檢測(cè)灌注異常時(shí)高度敏感(96%～97.4%),因此提示患CTED的可能性[12-13]。V/Q掃描通常是應(yīng)考慮CTED的第1個(gè)指標(biāo),并作為該疾病的一項(xiàng)有價(jià)值的篩查試驗(yàn)。V/Q檢測(cè)提示異常時(shí)依靠CTPA、MRI或肺血管造影來(lái)確診CTED。

5.3CTPA CTPA成像方式的局限性表現(xiàn)在其結(jié)果的解釋需要專業(yè)知識(shí)以及其在段和亞段血管中檢測(cè)CTED的敏感度較低。雖然在主要血管和葉段中報(bào)告CTED的敏感度和特異度分別為97%和97.1%,但遠(yuǎn)端血管的敏感度僅為85.8%,特異度為94.6%[12]。在CTED患者中CTPA表現(xiàn)有：馬賽克灌注、肺動(dòng)脈中央和右室增大、葉和段水平上的血管大小的變化與慢性血栓形成相關(guān)的血管口徑的減小、肺外周灌注不良、瘢痕樣病變[13]。

5.4MRI MRI具有不受電離輻射影響的優(yōu)點(diǎn),能夠評(píng)估肺動(dòng)脈和實(shí)質(zhì)病變以及肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和右心室疾病。但檢測(cè)耗時(shí)較長(zhǎng)且結(jié)果解釋需較高專業(yè)知識(shí)[12]。磁共振肺血管造影(magnetic resonance pulmonary angiography,MRPA)可診斷CTED。CTED的成像在CTPA和MRPA中表現(xiàn)相似,但在MRPA中層狀血栓檢測(cè)更加困難。MRPA的敏感度低于CTPA檢測(cè)亞段的敏感度。MRPA的主要優(yōu)勢(shì)在于它不需要使用電離輻射或碘化造影劑[14]。對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影(contrast enhanced magnetic resonance angiography,CE-MRA)診斷近端和遠(yuǎn)端CTED的總體敏感度和特異度分別為98%和94%。CE-MRA聯(lián)合未增強(qiáng)的質(zhì)子磁共振血管造影診斷血管疾病的敏感度從50%提高到88%。與CTPA相比,CE-MRA能確定更多狹窄(分別為29、18例)、狹窄后擴(kuò)張(分別為23、7例)和閉塞(分別為37、29例)。CE-MRA灌注圖像顯示診斷CTED的敏感度為92%。CE-MRA對(duì)診斷CTED具有高敏感度和特異度。CE-MRA對(duì)貼壁中央性和肺葉血栓可視化的敏感度隨著未增強(qiáng)的質(zhì)子磁共振血管造影的加入而顯著改善,且可顯示血管壁形態(tài)[15]。

5.5肺動(dòng)脈造影 肺動(dòng)脈造影與右心導(dǎo)管結(jié)合時(shí),它可以確認(rèn)CTED存在時(shí)達(dá)到的亞段血管的水平,排除其他可能的診斷,確定手術(shù)時(shí)準(zhǔn)確定位或“繪制”病變位置,并評(píng)估肺血流動(dòng)力學(xué)和右心功能。診斷性血管造影對(duì)于確定需要手術(shù)切除或介入治療的血栓栓塞性疾病至關(guān)重要,因此圖像優(yōu)化很關(guān)鍵[12]。

6 治療

6.1肺動(dòng)脈內(nèi)膜血栓剝脫術(shù)(pulmonary endarterectomy,PEA)治療 有多項(xiàng)研究支持,CTED患者可以從PEA中獲益。在CTED患者中有成功的PEA的報(bào)道,圍手術(shù)期死亡率為0%～0.9%[7,16]。在一些病例多的大型治療中心,PEA的適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)大到包括患有CTED的呼吸困難患者且無(wú)靜息時(shí)肺動(dòng)脈高壓。雖然目前還沒(méi)有針對(duì)這一人群的標(biāo)準(zhǔn)PEA方法,但是許多小型研究表明PEA可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中右心室搏出量和通氣效率,改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床表現(xiàn),提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng) 能 力[7,16-18]。Olgun Y?ld?zeli等[19]的研究顯示,對(duì)23例CTED患者進(jìn)行PEA之后,所有患者均存活,但有6例發(fā)生并發(fā)癥(26%),并發(fā)癥包括室上性心律失常(2例)、心臟壓塞(1例)、可逆性急性腎衰竭(1例)、暫時(shí)性聲帶麻痹(1例)、因再灌注肺損傷導(dǎo)致呼吸衰竭進(jìn)行機(jī)械通氣(1例)。術(shù)后6個(gè)月,93%的患者依舊存活。在PEA之后,平均肺動(dòng)脈壓從(21.0±2.7)mm Hg顯著下降到(18.2±5.5)mm Hg(P＜0.001),肺血管阻力也從(2.2±0.7)wood下降到(1.5±0.5)wood(P＜0.001)。6分鐘步行距離從(322.6±80.4)m顯著增加到(379.9±68.2)m(P＜0.001)。在術(shù)后6個(gè)月所有幸存者的癥狀在紐約心臟協(xié)會(huì)Ⅰ或Ⅱ類功能評(píng)級(jí)中均有明顯改善(P=0.001)。表明選擇特定CTED患者進(jìn)行PEA可顯著改善患者癥狀。目前,只有CTED表現(xiàn)出功能受限時(shí)才可以考慮選擇PEA治療,無(wú)靜息時(shí)肺動(dòng)脈高壓的CTED患者在進(jìn)行PEA之后是否會(huì)預(yù)防CTEPH的發(fā)生尚不明確[20]。McCabe等[21]的研究數(shù)據(jù)表明,CTED患者易發(fā)生原發(fā)性舒張期右心室功能障礙,并且認(rèn)為CTED患者可能會(huì)從PEA中獲得不確定的益處。

能夠進(jìn)行PEA治療的CTED患者需進(jìn)行如下評(píng)估：(1)CTED診斷并明確手術(shù)可及的慢性血栓栓塞殘留的程度；(2)確定肺動(dòng)脈高壓等級(jí),明確心臟損害程度；(3)劃定可能限制PEA預(yù)期效果的合并癥；(4)評(píng)估共存的小血管肺血管疾病的程度,其可能影響預(yù)期的手術(shù)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[13]。

6.2球囊肺血管成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty,BPA)治療 目前,關(guān)于BPA治療CTED的經(jīng)驗(yàn)還不足,但已經(jīng)有少數(shù)研究表明BPA對(duì)于謹(jǐn)慎選擇的CTED患者可能是一種新的治療選擇。不能手術(shù)的CTED患者可以考慮選擇BPA。Wiedenroth等[22]的研究顯示,在10例CTED患者中連續(xù)進(jìn)行了35次BPA干預(yù)(平均每例患者4次),所有患者在開(kāi)始之前接受了全面檢查,并在最后一次干預(yù)后24周接受第2次全面檢查,表明BPA干預(yù)是安全的,唯一的并發(fā)癥是1次肺血管損傷和隨后的自限性肺出血(發(fā)生率占干預(yù)次數(shù)的2.9%,接受BPA的CTED患者中占10%)。干預(yù)后,WHO功能分級(jí)、6分鐘步行距離、肺血管阻力和肺動(dòng)脈順應(yīng)性得到改善,90%患者氨基末端腦鈉肽前體濃度下降。

6.3抗凝治療 對(duì)CTED抗凝治療的建議主要源自復(fù)發(fā)性肺栓塞的抗凝治療建議。目前,抗凝藥物對(duì)CTED患者的抗凝治療效果還缺乏可信的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)。CTED抗凝治療無(wú)法有效清除已阻塞血管的血栓,但長(zhǎng)期抗凝對(duì)于避免復(fù)發(fā)性肺栓塞和原位血栓至關(guān)重要。經(jīng)典口服抗凝藥物(香豆素衍生物)和非維生素K依賴性口服抗凝藥物均可抑制Ⅹa因子或凝血酶原,目前可作為肺栓塞急性期后的治療藥物。維生素K拮抗劑也可以作為CTED的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[10,23]。

目前,CTED患者需要緩解其癥狀以及更好地了解其疾病自然史,且CTEPH的治療指南不應(yīng)適用于CTED患者。

目前,國(guó)內(nèi)關(guān)于CTED的研究較少,國(guó)外對(duì)于CTED的研究也在逐漸重視,CTED的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚,臨床表現(xiàn)也并不特異,治療上關(guān)于PEA和BPA的療效雖然積極,但是研究樣本量都過(guò)少,提供的數(shù)據(jù)資料不完全,且缺乏長(zhǎng)期預(yù)后的數(shù)據(jù)資料。今后,需要更進(jìn)一步的研究,增加臨床研究數(shù)據(jù),為探索CTED疾病的自然史、診斷和治療方法提供有效依據(jù)。進(jìn)一步研究CTED與CTEPH之間的關(guān)系,探索針對(duì)CTED的早期干預(yù)可否預(yù)防CTEPH的進(jìn)展,改善患者臨床表現(xiàn),提高患者生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突