何文曼 孟愛宏 郝赫莉

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學三科,石家莊050000

2014年慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議和支氣管哮喘全球防治倡議科學委員會首次同時提出“支氣管哮喘(哮喘)-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征”這一概念用于描述具有哮喘和COPD這兩種疾病特征的患者[1-2]。2017年二者聯(lián)合推薦以哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap,ACO)描述這類人群。ACO 目前多被認為是COPD的一種臨床表型[3]。目前ACO 無標準的定義和診斷,一些研究團隊對ACO 的診斷分別提出了自己的觀點。因采用不同的標準來診斷ACO,流行病學研究中ACO 的患病率范圍廣泛,介于15%～55%之間;同時被診斷為哮喘和COPD的患者發(fā)病率在15%～20%之間[4]。ACO 患者肺功能降低更快,生活質量更差,頻繁加重更常見,病死率更高,醫(yī)療花費更大。

巨噬細胞源自骨髓中的前體細胞-單核細胞[5]。它是機體免疫的第一道防線,是提供宿主防御的先天免疫細胞,對維持器官的穩(wěn)態(tài)和完整性具有重要作用,在慢性氣道炎癥(如哮喘、COPD等)發(fā)展中是不可或缺的。巨噬細胞在ACO 形成機制中關系重大,本文就巨噬細胞在ACO 中的作用作一綜述。

1 ACO

1.1ACO 的氣道炎癥特點 ACO 是哮喘和COPD臨床特點的重疊。哮喘表現(xiàn)為CD4+T 細胞介導的以嗜酸粒細增多為主的炎癥反應,對激素治療反應較敏感[6];而COPD為CD8+T 細胞介導的以中性粒細胞增多為主的炎癥反應。目前發(fā)現(xiàn)部分COPD患者對應用激素治療反應良好,而其氣道炎癥變成以嗜酸粒細胞為主。同時,在一些對激素反應不敏感和長期吸煙的哮喘患者中發(fā)現(xiàn)有中性粒細胞參與,猜測吸煙可能會造成中性粒細胞的大量釋放及患者對激素的抵抗。此外巨噬細胞是氣道內主要的防御細胞,在慢性氣道炎癥(如哮喘、COPD)中均有重要作用。因此,推測嗜酸粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞共同參與了ACO氣道炎癥的形成。

1.2嗜酸粒細胞在哮喘中的作用 哮喘表現(xiàn)為過敏性或非過敏性因素引起上皮細胞損傷,炎癥和免疫細胞的浸潤、活化,及支氣管平滑肌杯狀細胞增生促使分泌黏液。Th2細胞因子如IL-4/13和IL-5作用于巨噬細胞及嗜酸粒細胞,導致過敏反應、受損組織重塑和纖維化[7]。嗜酸粒細胞在哮喘中的吞噬作用及釋放各種細胞因子、顆粒蛋白的功能已被普遍認可。嗜酸粒細胞浸潤程度與氣道重塑、肺功能減退及重癥哮喘的嚴重程度密切相關。

1.3中性粒細胞在COPD中的作用 COPD是一種以持續(xù)氣流受限、不完全可逆為特征的肺部疾病,氣流受限呈進行性發(fā)展。主要發(fā)生于老年人,與吸煙、有害氣體的吸入密切相關,死因高居全球第三位,致殘率高居全球第五位[8-9]。COPD表現(xiàn)為CD8+T 細胞介導的以中性粒細胞增多為主的炎癥反應,中性粒細胞被激活后可產生細胞因子、炎癥介質及各種氧自由基等,參與COPD的發(fā)病過程[10]。中性粒細胞與COPD患者炎癥水平呈正相關,對評價COPD急性加重具有重要價值。

1.4中性粒細胞、嗜酸粒細胞在ACO 中的作用 目前ACO 的病因與發(fā)病機制尚不清楚,由于與COPD和哮喘的特點重疊,根據(jù)大量臨床研究發(fā)現(xiàn),ACO 的主要發(fā)病機制可能為氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性等因素綜合作用的結果。

巨噬細胞為前炎癥細胞,因不同刺激可極化表現(xiàn)出不同功能表型,中性粒細胞與嗜酸粒細胞是其中不同表型體現(xiàn)出來的炎癥類型。在氣道炎癥形成過程中,中性粒細胞可產生IL-8和白三烯B4等趨化因子刺激中性粒細胞向肺組織浸潤,在煙霧、粉塵和細菌的刺激下中性粒細胞可釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和組織蛋白酶引起組織損傷和黏液高分泌,中性粒細胞炎癥介質-轉換生長因子可誘導肺組織損傷和纖維化,進而導致氣道重塑[11]。

嗜酸粒細胞通過釋放多種炎癥介質,可引起支氣管上皮的損傷和脫落,在慢性氣道炎癥結構改變中起主要作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞浸潤對于氣道黏液的過度分泌和氣道高反應性起著重要的作用[13]。慢性氣道炎癥引起氣道反復損傷和異常修復,導致氣道血管層、基質層以及整個氣管壁的增厚形成氣道重塑,進而可形成氣道高反應。

2 巨噬細胞

2.1巨噬細胞來源 巨噬細胞分化來源眾多,血液中的單核細胞、骨髓CD34+/CD86+造血干細胞及胸腺內CD25+/CIM4+/FcR+早期T 淋巴細胞在適當?shù)囊蛩刈饔孟陆钥芍苯臃只癁榫奘杉毎?其中單核細胞分化為巨噬細胞是最主要的分化途徑。目前人們廣泛接受的觀點是,在沒有炎癥的情況下,常駐組織的成年期巨噬細胞來源于胎兒期的前體細胞,而非成熟的造血干細胞;而在感染、炎癥期循環(huán)單核細胞則有助于形成炎癥巨噬細胞池。

2.2巨噬細胞的功能 巨噬細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在機體中發(fā)揮重要的防御功能,包括吞噬、抗原遞呈和分泌多種細胞因子等功能,在病原微生物與衰老細胞的清除、促進炎癥反應、適應性免疫反應的誘發(fā)及損傷組織重構與修復過程中起關鍵作用[14-15]。不同組織或器官的巨噬細胞顯示其獨特的表觀遺傳表達特定的轉錄譜,即常駐組織的巨噬細胞與正常組織生理密切相關[16-18]。

2.3巨噬細胞的極化分型 一些證據(jù)已經揭示了巨噬細胞異質性及可塑性的特征[19-20]。依據(jù)在微環(huán)境中病原體和細胞因子的表達,巨噬細胞可極化表現(xiàn)出不同的功能表型,即經典活化的M1型和可替換活化的M2型。M1型巨噬細胞被稱為由γ干擾素(interferonγ,IFN-γ)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)誘導的經典活化巨噬細胞,而M2型巨噬細胞是IL-4和IL-13誘導的可替換活化巨噬細胞。M1 型巨噬細胞能夠高效遞呈抗原、高水平合成促炎細胞因子,產生大量活性氧及反應性氮成分,具有抗病原微生物和腫瘤細胞的作用,是激活Th1免疫反應的效應細胞。與此相反,M2 型巨噬細胞則是抑制Th1免疫反應,具有促進損傷組織修復、重構和血管生長的功能,表現(xiàn)為以抗炎為主的Th2 免疫反應[21]。此外,M2型巨噬細胞又可分為3 種不同的亞型,即M2a、M2b及M2c,不同亞型巨噬細胞功能亦有所不同。

3 巨噬細胞與慢性氣道疾病

3.1巨噬細胞與哮喘 哮喘傳統(tǒng)上被認為是Th2型細胞引起的炎癥性疾病。巨噬細胞可以通過肺CD4+T 淋巴細胞促進細胞生成Th2型細胞因子,并產生多種細胞因子和趨化因子,調節(jié)招募嗜酸粒細胞、Th2型細胞和嗜堿粒細胞到肺內循環(huán)加重疾病。M2型相關細胞因子IL-4和IL-13大量存在于哮喘患者的肺部。與健康受試者相比,在哮喘患者氣管鏡灌洗液和氣道壁組織中,M2 型巨噬細胞更為豐富[22]。在屋塵螨致哮喘小鼠模型中展示了M2型巨噬細胞的數(shù)量與氣道炎癥嚴重程度呈正相關。結合以上研究可見M2型巨噬細胞與哮喘形成關系密切。

然而,目前有證據(jù)支持M1型巨噬細胞也參與了哮喘形成的過程。一項人體研究[23]表明M1型巨噬細胞在重癥哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用,M1 型誘導因子(IFN-γ、TNF-α或脂多糖)的水平在嚴重哮喘患者中明顯升高,IFN-γ與氣道重塑有關,IFN-γ誘導細胞、脂多糖可引起氣道炎癥及氣道高反應,同時可誘導激素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)在激素抵抗型哮喘患者支氣管灌洗液中發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細胞表達增加,而M2 型表達減少[24],這意味著M1型巨噬細胞在嚴重激素抵抗哮喘的形成中占有重要作用。

3.2巨噬細胞與COPDCOPD是一種吸入有毒顆粒和氣體引起氣道或肺泡異常,表現(xiàn)為持續(xù)氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病。吸煙是最主要的危險因素,接觸香煙燃后化合物易誘導M1型巨噬細胞極化。通過氧化應激誘導氣道上皮細胞和巨噬細胞凋亡,可觸發(fā)模式識別受體如Toll樣受體,由刺激物直接激活或通過對上皮細胞的損傷釋放損傷相關分子模式[25]。大量研究證明吸煙暴露增加了M1型促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8 及TNF-α的釋放,而上述細胞因子可持續(xù)促進氣道炎癥、肺氣腫及黏液分泌物的形成。

有研究指出長期吸煙可重新設定穩(wěn)態(tài)巨噬細胞極化到M1型失活,部分M2 型活化巨噬細胞的組織重構能力增強,但因炎癥和免疫反應其基因表達減弱。宿主防御進一步受制和M1型極化伴隨著一些M2 型基因包括MMP-2、MMP-7和腺苷受體A3抗體等的出現(xiàn)。目前尚不清楚漸進式激活MMPs編碼的基因是否是獨特的M2型信號,因為它們顯示促炎和組織破壞潛能雙重性能[26]。另有一項研究指出,病毒感染可能會誘發(fā)IL-13 通過相互作用產生M2型自然殺傷T 細胞,導致慢性氣道炎癥,而COPD患者肺組織中發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細胞IL-13的高表達[27]。

3.3巨噬細胞與ACO ACO 表現(xiàn)為持續(xù)性的氣流受限,同時兼有哮喘和COPD主要臨床特性和病理特點。哮喘和COPD屬于2種不同的氣道炎癥性疾病,但部分與巨噬細胞密切相關的細胞因子在哮喘、COPD中均有重要作用,由此我們可以推測這部分細胞因子可能參與了ACO 病理機制的形成。

MMP-12主要由中性粒細胞、巨噬細胞等分泌,反過來可以通過促進中性粒細胞聚集、細胞因子和趨化因子的產生參與炎癥過程。MMP-12 參與了COPD的發(fā)病過程,且與FEV1下降有關。此外,MMP-12 還可激活其他MMPs,從而增加細胞外基質蛋白的降解,促進肺氣腫的發(fā)生[28]。一項在日本人群中展開的研究顯示,MMP-12會增加哮喘的易感性,并且與哮喘的嚴重性具有相關性,作用機制可能是MMP-12通過誘導各種炎性細胞聚集至炎癥組織,從而促進過敏性哮喘的發(fā)生[29]。無獨有偶,另有學者發(fā)現(xiàn)哮喘患者巨噬細胞中MMP-12基因的表達增加,而且其蛋白水平明顯上調,特別是在哮喘急性發(fā)作MMP-12的基因及蛋白表達會進一步增加,發(fā)病機制可能為哮喘氣道慢性炎癥會刺激肺C類神經纖維加速肺神經源性P物質的分泌,而P 物質可以刺激巨噬細胞合成 MMP-12,MMP-12通過參與調節(jié)降解細胞外基質和導致哮喘氣道重塑的形成,從而導致通氣功能障礙、氣流受限[29-30]。血清類黏蛋白1樣蛋白3(ORMDL3)是一種存在于內質網膜中的膜蛋白質,TNF-α可調控ORMDL3 基因基本轉錄活性。全基因組關聯(lián)分析將ORMDL3 鑒定為與小兒哮喘相關的基因,而ORMDL3 的表達則可以通過吸煙、抗原刺激和IL-4/IL-13刺激獲得[31]。IL-1β是參與免疫反應、炎癥、發(fā)熱、急性期蛋白質合成等宿主防御反應,在炎癥的起始和持續(xù)階段均存在的經典的固有免疫細胞因子,氣道IL-1β可以反映氣道固有炎癥的情況,有研究[32]發(fā)現(xiàn)哮喘患者誘導痰中IL-1β的分泌升高,而在COPD人群中發(fā)現(xiàn)無論在穩(wěn)定期還是急性加重期IL-1β的分泌呈增長趨勢[33]。MMP-12、ORMDL3及IL-1β均參與了哮喘和COPD發(fā)病機制的形成,而ACO 合并有哮喘和COPD相關的特性,因此我們推測以上細胞因子均與ACO 病理機制的形成有關,但目前尚無直接證據(jù)。此外,有研究顯示炎性因子如IL-17、TGF-β1與ACO 氣道炎癥具有相關性[34],但其具體機制仍需要更多對ACO 的科學研究以證實上述觀點。

4 小結

綜上所述,巨噬細胞與ACO 疾病發(fā)展過程有著密不可分的關系。但目前關于巨噬細胞與ACO 的研究不多,且ACO 病因復雜,發(fā)病機制不明,需要更多的臨床試驗、研究來明確ACO 的病因、發(fā)病機制及診斷等,進而指導臨床治療,改善ACO 患者預后,提高生活質量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突