鄭琦 曾曉麗 包海榮 劉曉菊

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年呼吸科730000

COPD是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病,以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征,通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體造成氣道和/或肺泡異常所引起[1]。外周血管疾病是一組慢性、進(jìn)行性外周循環(huán)功能障礙綜合征。COPD患者外周血管疾病常累及頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、肺動(dòng)脈及下肢靜脈,顯著影響患者健康狀況、運(yùn)動(dòng)能力及預(yù)后[2-4]。COPD合并外周血管疾病起病隱匿、臨床表現(xiàn)無特異性、不易早期發(fā)現(xiàn),如何早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防、改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后是臨床診療的目標(biāo)。本文就COPD合并外周血管疾病的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防進(jìn)行綜述。

1 COPD合并外周血管疾病的流行病學(xué)

1.1COPD與頸動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種以脂質(zhì)沉積、血管平滑肌細(xì)胞及纖維結(jié)締組織增生、細(xì)胞凋亡和局部炎癥為特征的慢性炎癥過程,與心、腦血管疾病的發(fā)生有著密切關(guān)系。頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的主要原因,超聲測(cè)定動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)和動(dòng)脈粥樣斑塊是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的有效指標(biāo)[5]。Golpe等[6]對(duì)127 例COPD患者和80 例非COPD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),COPD組平均頸動(dòng)脈IMT為0.82 mm,顯著高于非COPD組的0.73 mm;頸動(dòng)脈壁增厚及頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率在COPD組分別為65.3%和61.4%,亦高于非COPD組 的47.5% 和46.2%。Ambrosino等[5]對(duì)1 231例COPD患者及4 222例非COPD患者的薈萃分析顯示COPD患者頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為43.4%,遠(yuǎn)高于非COPD患者的25.7%。COPD患者腦卒中發(fā)病率增高,中國臺(tái)灣一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)比1 918例COPD急性加重患者和7 672例非COPD患者,發(fā)現(xiàn)COPD急性加重患者腦卒中的發(fā)生率為7.6/千人年,高于非COPD患者的5.8/千人年[2]。研究發(fā)現(xiàn)肺功能損害程度與頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),Kudo等[7]的研究發(fā)現(xiàn)352例輕、中、重度COPD患者平均頸動(dòng)脈IMT 分別為0.72、0.73、0.78 mm,提示肺功能越差,頸動(dòng)脈IMT 越厚,動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)越大;另一研究顯示253例輕、中、重度COPD患者頸動(dòng)脈壁增厚發(fā)生率分別為69.0%、78.8%、90.0%,與無氣流受限者相比,第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in the first second in percent of predicted,FEV1%pred)＜50%的COPD患者頸動(dòng)脈壁增厚風(fēng)險(xiǎn)增加6 倍以上,FEV1%pred 每增加10%,頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)下降14%,FEV1/FVC 增加1%,頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)下降4%[8]。

1.2COPD與下肢外周動(dòng)脈疾病 外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)指除腦和冠狀動(dòng)脈之外外周動(dòng)脈狹窄/閉塞性疾病,包括頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈等,最常累及下肢動(dòng)脈[9]。狹義的PAD 指下肢動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄/閉塞性病變。踝肱指數(shù)是在踝部及肱動(dòng)脈處測(cè)量的收縮壓的比值,是PAD 的常見診斷指標(biāo)。一項(xiàng)來自德國31 個(gè)研究中心的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示2 714例COPD患者PAD 的發(fā)生率為8.8%,遠(yuǎn)高于非COPD患者的5.9%[3]。另一項(xiàng)瑞士的前瞻性研究顯示COPD組患者PAD 發(fā)生率為43%,亦明顯高于非COPD組的24%[10]。PAD 發(fā)生亦與COPD嚴(yán)重程度有關(guān),Houben-Wilke等[3]的研究顯示慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)COPD患者PAD 發(fā)生率分別為5.1%、7.4%和11.1%,表明肺功能越差,PAD 發(fā)生率越高;COPD綜合評(píng)估A、B、C、D 組患者PAD 發(fā)生率分別為5.2%、7.1%、7.1%和10.3%,提示PAD 在嚴(yán)重COPD患者中發(fā)生率更高。

1.3COPD與靜脈血栓栓塞癥 靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。計(jì)算機(jī)斷層肺動(dòng)脈造影、下肢靜脈超聲及造影是目前臨床常用的VTE的檢查方法。研究表明COPD患者罹患VTE 風(fēng)險(xiǎn)增高。Park[11]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示男性COPD組DVT 及肺栓塞發(fā)生率(712.6/10萬、1 244.3/10 萬)顯著高于男性非COPD組(139.5/10萬、106.4/10萬);女性COPD組DVT 及肺栓塞發(fā)生率(540.6/10萬、1 110.1/10萬)顯著高于女性非COPD組(137.1/10 萬、119.2/10 萬);研究表明GOLDⅢ、Ⅳ級(jí)COPD人群VTE 風(fēng)險(xiǎn)高出無氣流受限人群2倍[12]。VTE風(fēng)險(xiǎn)還與COPD嚴(yán)重程度相關(guān),英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示GOLDⅡ級(jí)COPD患者VTE 發(fā)生率比GOLDⅠ級(jí)高17%[13]。另一研究亦表明FEV1/FVC及FEV1%pred與VTE風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)[14]。

2 COPD合并外周血管疾病的發(fā)生機(jī)制

2.1缺氧 COPD患者存在運(yùn)動(dòng)時(shí)或急性加重期間歇性缺氧加重、持續(xù)性缺氧或慢性呼吸衰竭。缺氧可通過多種機(jī)制參與COPD患者血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。(1)缺氧誘導(dǎo)因子1是細(xì)胞對(duì)低氧反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,當(dāng)細(xì)胞氧供減少時(shí),缺氧誘導(dǎo)因子1可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種血管生成因子高表達(dá),引起血管內(nèi)、外膜增殖,進(jìn)一步降低氧氣的跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成;(2)缺氧刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移,參與血管壁重塑,導(dǎo)致血管腔狹窄[15];(3)慢性缺氧激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),致內(nèi)皮功能障礙、血管收縮和血栓形成[16];(4)缺氧促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取,增加泡沫細(xì)胞形成,這是動(dòng)脈粥樣硬化及不穩(wěn)定斑塊形成的關(guān)鍵[16];(5)缺氧可通過降低內(nèi)皮血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)或激活X 因子參與血小板活化,活化的血小板釋放炎癥趨化因子并募集炎癥細(xì)胞,形成血小板-單核細(xì)胞聚集體,是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的早期過程,COPD患者血循環(huán)中該聚體水平升高[17];(6)缺氧引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多,增加血液黏滯度,導(dǎo)致血流緩慢,形成血液高凝、易栓狀態(tài);(7)缺氧引起呼吸困難致患者活動(dòng)受限且常久坐不動(dòng),通過改變血壓、血脂、胰島素敏感性等參與外周血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.2氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化-抗氧化失衡,導(dǎo)致組織損傷的狀態(tài),是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。吸煙是COPD的主要危險(xiǎn)因素,香煙煙霧中含有大量的氧自由基,其通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞膜,下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)和功能而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[18];同時(shí)氧化應(yīng)激增加單核/巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá),增加脂質(zhì)攝取,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖并遷移進(jìn)入內(nèi)膜,產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)積聚在斑塊中,形成纖維性病變致血管壁纖維化,最終形成富含脂質(zhì)核心的纖維斑塊,參與外周血管疾病的發(fā)生[19]。MRI檢查分析88例COPD患者和270例非COPD患者頸動(dòng)脈斑塊成分,發(fā)現(xiàn)COPD患者頸動(dòng)脈斑塊中脂質(zhì)核心的出現(xiàn)更為普遍,是非COPD者2 倍以上,其風(fēng)險(xiǎn)與FEV1%pred及FEV1/FVC 顯著負(fù)相關(guān)[8]。此外,氧化應(yīng)激也通過基質(zhì)金屬蛋白酶和血小板活化參與動(dòng)脈粥樣硬化和外周血管疾病的發(fā)生[15]。

2.3胰島素抵抗 胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性及反應(yīng)性降低的狀態(tài),是糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。我國研究顯示COPD組糖尿病患病率為4.1/千人年,較非COPD組的3.4/千人年增高[20]。胰島素抵抗對(duì)血管的損傷主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化,可能機(jī)制是氧化應(yīng)激增加內(nèi)皮源性一氧化氮的降解,氧化應(yīng)激致內(nèi)皮源性一氧化氮合酶活化不足,降低了一氧化氮的生物利用度,引起內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減低,內(nèi)皮功能障礙,參與動(dòng)脈粥樣硬化過程。內(nèi)皮功能障礙通過改變胰島素跨毛細(xì)血管滲透到外周組織又加重胰島素抵抗,形成動(dòng)脈粥樣硬化的惡性循環(huán)[18]。

2.4全身炎癥反應(yīng) 吸煙是COPD最重要的危險(xiǎn)因素,香煙煙霧或其他有害顆粒進(jìn)入呼吸道,引發(fā)以肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞1、Th1和Th17 T 淋巴細(xì)胞等增多的肺部炎癥,同時(shí)也伴隨全身炎癥反應(yīng)的增加,研究顯示COPD患者白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、纖維蛋白原、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α等全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物升高[21]?；罨木奘杉?xì)胞和T淋巴細(xì)胞刺激釋放細(xì)胞因子,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加,致循環(huán)中白細(xì)胞附壁并遷移至血管內(nèi)膜,IL 刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP,進(jìn)一步促進(jìn)和放大炎癥反應(yīng)過程,同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收,參與斑塊形成[16]。全身炎癥反應(yīng)通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,使一氧化氮表達(dá)減少,而內(nèi)皮素表達(dá)增加致血管舒張功能減低,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。超聲測(cè)定血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張是評(píng)估血管內(nèi)皮功能的方法,一項(xiàng)臨床薈萃分析顯示COPD患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張值顯著低于非COPD組,提示COPD患者存在內(nèi)皮功能障礙[22]。全身炎癥反應(yīng)致血液高凝狀態(tài)參與COPD患者外周血管疾病的發(fā)生,研究發(fā)現(xiàn)COPD患者D-二聚體、血漿纖維蛋白原、血漿組織型纖溶酶原激活物、組織因子促凝活性及凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等凝血標(biāo)志物水平升高,纖溶酶原激活物抑制物1水平下降,提示血液高凝低纖溶狀態(tài);其血漿中分離出的纖維蛋白凝塊血管密度更高、對(duì)裂解更具抵抗性,且與CRP水平升高相關(guān)[23-24],表明COPD患者血液高凝狀態(tài)與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外,COPD患者持續(xù)慢性炎癥致器官不能恰當(dāng)修復(fù)由氧化應(yīng)激致脫氧核糖核酸損傷導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變,以及反復(fù)的細(xì)胞分裂致端?？s短,加速衰老,引起全身并發(fā)癥如高血壓、高血糖和高脂血癥等的提早發(fā)生,加速動(dòng)脈粥樣硬化過程[25]。

2.5自主神經(jīng)功能障礙 自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩大主要分支組成,二者共同作用平衡自主效應(yīng)器官的功能。研究顯示COPD患者自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為靜息心率增高、壓力反射敏感性及心率變異性降低、呼吸性竇性心律失常減少及運(yùn)動(dòng)后肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增高和心率恢復(fù)延遲,提示COPD患者靜息交感神經(jīng)過度興奮,低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸做功增加、全身炎癥反應(yīng)、擬交感神經(jīng)藥物的使用及由氣道阻塞引起的胸內(nèi)壓力波動(dòng)增加等參與導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮[26],破壞了正常生理?xiàng)l件下由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子和交感神經(jīng)末梢釋放的收縮因子共同作用維持血管張力的平衡,致血管內(nèi)皮功能障礙,交感神經(jīng)過度興奮亦通過升高兒茶酚氨水平誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)入血管腔、增加內(nèi)皮細(xì)胞攝取低密度脂蛋白等,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。

3 外周血管疾病對(duì)COPD患者的影響

合并外周血管疾病能夠顯著影響COPD患者健康狀況、運(yùn)動(dòng)能力及預(yù)后。研究顯示合并PAD 患者圣喬治呼吸問卷及慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試評(píng)分高于單純COPD者,提示合并PAD 患者健康狀況更差;合并PAD 患者6分鐘步行距離為356 m,顯著短于單純COPD患者的422 m,表明合并PAD 降低COPD患者運(yùn)動(dòng)能力[3]。B?rvik等[4]的研究表明合并VTE 患者總體死亡率為單純COPD者的5倍,GOLD Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ/Ⅳ級(jí)COPD合并VTE患者病死率分別為17.1%、18.3%和50.2%,均高于同級(jí)單純COPD患者的0.2%、2.8%和5.6%,表明合并VTE顯著增加COPD患者病死率[4]。

4 COPD合并外周血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防

頸動(dòng)脈粥樣硬化作為腦卒中的主要原因,亦是心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子[7],研究發(fā)現(xiàn)其與氣流受限程度顯著相關(guān)[8],腦卒中的主要危險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙、運(yùn)動(dòng)不足、糖尿病、飲酒、心理社會(huì)壓力、心臟原因等在COPD患者中常常存在[28],因此,對(duì)COPD患者,尤其存在上述危險(xiǎn)因素及多病共存時(shí),早期行頸動(dòng)脈超聲檢查對(duì)評(píng)估腦卒中及心血管風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。COPD患者合并PAD 與高齡、吸煙、高甘油三脂、高血壓、糖尿病等因素有關(guān)[3],故對(duì)其早期行踝肱指數(shù)測(cè)量及下肢動(dòng)脈超聲檢查、早期篩查PAD 并合理治療,防止患者發(fā)展為運(yùn)動(dòng)不耐受,改善患者運(yùn)動(dòng)能力。李有霞等[29]的研究顯示對(duì)于年齡≥70歲、臥床≥3 d、有DVT 或既往VTE或卒中史、存在肺炎、肺源性心臟病、動(dòng)脈栓塞、心房纖顫、下肢水腫、血腦利鈉肽升高＞1 200 ng/L 或D-二聚 體≥2 000μg/L 的COPD患者,尤其是存在臥床≥3 d、下肢水腫、D-二聚體≥2 000μg/L等高危因素時(shí),建議盡快行計(jì)算機(jī)斷層肺動(dòng)脈造影檢查以明確是否伴發(fā)肺動(dòng)脈栓塞。對(duì)于不能用肺源性心臟病和低蛋白血癥解釋的單側(cè)下肢浮腫,需要警惕DVT的發(fā)生;而部分DVT 患者亦無下肢水腫表現(xiàn),可能與靜脈栓子未完全阻塞血管或側(cè)支循環(huán)已建立有關(guān),對(duì)此類患者,若存在上述危險(xiǎn)因素,建議常規(guī)行下肢靜脈加壓彩超檢查明確是否發(fā)生DVT。

對(duì)于存在上述卒中、PAD 及VTE風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者,應(yīng)及早預(yù)防?？寡“逯委熆山档蛣?dòng)脈粥樣硬化血栓事件中的心血管風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)抗血小板治療可顯著降低COPD患者急性加重后1年病死率[30],故有人建議在COPD急性加重后應(yīng)考慮常規(guī)使用低劑量阿司匹林[31]。目前國內(nèi)外大多采用VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型如caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、Wells 評(píng) 分、修正的Geneva 量 表、Autar 量 表、Padua量表等評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn),研究表明COPD住院患者若VTE風(fēng)險(xiǎn)增加,除非有活動(dòng)性出血等禁忌證,否則應(yīng)采取措施預(yù)防血栓形成[31]。臨床主要采取低分子量肝素、低劑量普通肝素、磺達(dá)肝癸鈉、華法林和新型口服抗凝藥物如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班及阿司匹林等抗栓藥物進(jìn)行預(yù)防和治療。法國一項(xiàng)基于因COPD急性加重導(dǎo)致機(jī)械通氣的多中心研究表明低分子量肝素顯著降低DVT 風(fēng)險(xiǎn)[31]。研究顯示新型口服抗凝藥物如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等較華法林可降低出血風(fēng)險(xiǎn),尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,應(yīng)給予逐段加壓彈力襪、間歇性氣動(dòng)加壓等機(jī)械預(yù)防措施預(yù)防VTE發(fā)生[31]。

5 小結(jié)

COPD患者外周血管疾病高發(fā),其機(jī)制可能與缺氧、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、全身炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)功能障礙等有關(guān)。合并外周血管疾病顯著影響患者健康狀況、運(yùn)動(dòng)能力及預(yù)后,臨床醫(yī)師在工作中應(yīng)提高對(duì)COPD合并外周血管疾病的認(rèn)識(shí),早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù),以提高患者生活質(zhì)量,改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突