韓逸群，王佳玉

國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科，北京100021

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，具有分化差、侵襲性強、早期易復發(fā)轉移、生存期短等特點，臨床預后較差[1]。曲妥珠單抗是首個針對HER2的靶向藥物，顯著改善了HER2陽性乳腺癌的預后。持續(xù)應用曲妥珠單抗治療能夠有效抑制HER2陽性乳腺癌細胞的增殖，停止曲妥珠單抗治療后腫瘤細胞可重新加速生長[2]。此外，曲妥珠單抗與多種細胞毒藥物具有協(xié)同作用，提示乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療后若出現(xiàn)疾病進展，繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療仍可能提高其他化療方案的有效率[3]。對于曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌，持續(xù)阻滯HER2通路可為患者帶來生存獲益[4-5]。2017年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推薦，對于曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌，可選擇的治療方案包括：①繼續(xù)使用曲妥珠單抗并與其他化療方案聯(lián)合；②曲妥珠單抗-DM1偶聯(lián)物（T-DM1）；③拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱；④繼續(xù)使用曲妥珠單抗并與拉帕替尼聯(lián)合?？紤]化療線數(shù)、曲妥珠單抗耐藥以及藥物可及性等問題，曲妥珠單抗治療進展后的方案選擇仍是一大難題。本文就曲妥珠單抗治療后進展的晚期乳腺癌的跨線治療進行綜述。

1 曲妥珠單抗治療的臨床療效

1.1 一線曲妥珠單抗治療

Hermine研究顯示，對于輔助治療階段經(jīng)曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療可將中位疾病進展時間（time to progress，TTP）延長3.1個月（10.2個月vs7.1個月，P=0.0215），肯定了繼續(xù)進行曲妥珠單抗治療的臨床療效[7]?；谠摻Y果，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的標準方案。帕妥珠單抗是一種人源化抗HER2單克隆抗體，可抑制HER2與人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族其他成員形成異源二聚體，抑制胞內信號通路激活，發(fā)揮生物學效應。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作用的HER2蛋白抗原表位不同，因此，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶抗HER2治療具有一定的可行性。CLEOPATRA臨床試驗結果顯示，對于曲妥珠單抗輔助治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者，與接受曲妥珠單抗+多西紫杉醇+安慰劑治療的患者相比，接受曲妥珠單抗+多西紫杉醇+帕妥珠單抗治療的患者中位無進展生存時間（progressionfree survival，PFS）延長6.1個月（18.5個月vs12.4個月，HR=0.62，95%CI：0.51～0.75，P＜0.001），中位生存時間（overall survival，OS）延長15.7個月（56.5個月vs40.8個月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P=0.00021）[8]。目前NCCN指南推薦曲妥珠單抗輔助治療后進展的HER2陽性乳腺癌的一線治療方案首選帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。由于帕妥珠單抗在國內可及性不足且價格昂貴，目前一線治療仍較多首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。

目前普遍認為，對于輔助階段接受曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者，評價一線抗HER2靶向治療應以曲妥珠單抗治療后至疾病進展時間（trastuzumab—free interval，TFI）為依據(jù)，若TFI＞12個月可繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療，而TFI≤12個月或曲妥珠單抗治療期間進展，推薦使用晚期二線抗HER2靶向治療方案，如T-DM1和卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。

1.2 二線曲妥珠單抗治療

研究表明，一線曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進展后進行二線曲妥珠單抗治療可延長患者的生存期，改善患者預后[9-10]。Hammerman等[10]比較了對曲妥珠單抗一線治療后進展的晚期乳腺癌繼續(xù)給予曲妥珠單抗治療與更換拉帕替尼治療的臨床療效，結果顯示，二線繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療較更換拉帕替尼治療可延長患者的OS（HR=0.63，95%CI：0.40～0.99，P=0.045）。Jackisch 等[11]則將曲妥珠單抗一線治療后進展的晚期乳腺癌二線繼續(xù)應用和未應用曲妥珠單抗治療的療效進行比較，結果顯示，繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療可明顯延長患者的OS（HR=0.64，95%CI：0.51～0.81，P＜0.01），同樣肯定了對于一線曲妥珠單抗治療后進展的晚期乳腺癌，二線繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療的生存獲益。GBG-26試驗選擇曲妥珠單抗一線治療后進展的晚期乳腺癌患者，對比二線卡培他濱單藥治療與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療的療效，結果顯示，二線曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療患者的中位TTP為8.2個月，長于二線卡培他濱單藥治療患者的5.6個月，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338）；二線曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為48.1%，高于二線卡培他濱單藥治療的27.0%，差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.25，P=0.0115）[12]。上述研究在肯定繼續(xù)曲妥珠單抗治療的臨床獲益的同時，也提示跨線治療中，曲妥珠單抗可與卡培他濱等具有協(xié)同作用的化療藥物聯(lián)合。

T-DM1是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗和細胞毒性藥物美坦辛衍生物DM1偶聯(lián)而成。EMILIA試驗納入曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，對比二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療與T-DM1單藥治療的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)，二線T-DM1單藥治療患者的中位PFS為9.6個月，明顯長于二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療患者的6.4個月，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.65，95%CI：0.549～0.771，P＜0.01）；二線T-DM1單藥治療患者的中位OS為30.9個月，明顯長于二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療患者的25.1個月，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.682，95%CI：0.548～0.849，P=0.0006），肯定了曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進展后二線TDM1治療的臨床療效[13]。2017年NCCN指南推薦一線曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進展后，二線治療首選T-DM1單藥。鑒于此藥在中國尚未上市，目前二線治療可選擇繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療并與更換的化療方案聯(lián)合，或卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。

1.3 三線及三線以上曲妥珠單抗治療

對于曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌的一線、二線治療已有國際標準推薦，中國可選擇的方案包括繼續(xù)使用曲妥珠單抗同時調整化療藥物，或應用卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等方案，三線及三線以上的治療均無標準方案。

EGF104900研究選擇了既往曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者，對比拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療與拉帕替尼單藥治療的臨床療效，該研究中兩組患者曲妥珠單抗治療的中位線數(shù)均為三線。結果表明，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者的PFS明顯長于拉帕替尼單藥治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008）；拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為27.4%，高于拉帕替尼單藥治療患者的12.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01），提示跨線曲妥珠單抗治療持續(xù)獲益[14]。Montemurro等[15]的回顧性研究對曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌進行整體分析發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合化療未見TTP及OS獲益。Li等[16]對曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療，亞組分析結果顯示，化療線數(shù)、曲妥珠單抗治療周期可預測跨線曲妥珠單抗治療的療效；與接受≤6個周期曲妥珠單抗治療的患者相比，既往接受＞6個周期曲妥珠單抗治療患者的PFS獲益明顯（P=0.007）。

對于多線治療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌，后續(xù)治療方案的制訂還需結合患者體力狀態(tài)評分、既往治療獲益、不良反應及耐受性等情況。

2 曲妥珠單抗治療的安全性

曲妥珠單抗常見的不良反應包括輸液反應、血液毒性、心臟毒性等，其中輸液反應最常見，心臟毒性最嚴重[17]。NSABP B-31試驗結果表明，對于淋巴結轉移陽性的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療組患者充血性心力衰竭的發(fā)生率為3.9%，其僅與年齡、高血壓病史、基線左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）有關[18]。2002年美國心臟評估委員會（cardiac review and evaluation committee，CREC）對曲妥珠單抗心臟毒性的標準進行了界定，2008年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）將靶向藥物的心臟毒性納入討論專題之一，2009年英國國家癌癥研究所發(fā)布了曲妥珠單抗心臟健康管理指南。

曲妥珠單抗跨線治療的研究中，GBG-26研究報道，二線卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者和卡培他濱單藥治療患者1～2級貧血的發(fā)生率分別為64.0%和41.6%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.210），聯(lián)合治療并不增加嚴重心血管不良事件的發(fā)生率（P=0.682），卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗患者LVEF嚴重減低（下降≥10%或絕對值＜40%）的發(fā)生率僅為1.3%[12]。一項研究納入了HER2陽性晚期乳腺癌患者，分別采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純曲妥珠單抗治療，結果顯示，兩組患者心功能不全的發(fā)生率均較低（9%vs2%），提示曲妥珠單抗治療的耐受性較好[19]。

2012版《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識》[20]中指出，持續(xù)應用曲妥珠單抗治療所致的心臟不良事件發(fā)生率不高且大多可逆。考慮到臨床研究多將患者基線心臟功能作為篩選標準之一，跨線曲妥珠單抗治療前應充分評估患者的心臟功能及其他風險。

3 曲妥珠單抗耐藥

在HER2陽性晚期乳腺癌的臨床治療中，曲妥珠單抗的療效顯著，改善了患者的生存情況，但曲妥珠單抗耐藥卻嚴重限制了其應用。

Wong等[21]定義了曲妥珠單抗原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥的概念，并對其機制進行了探索。原發(fā)耐藥主要涉及HER2蛋白胞外結構域異常，包括熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、黏蛋白4導致HER2蛋白胞外結構域的封閉。繼發(fā)耐藥機制主要包括其下游磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，MTOR）、胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）等信號通路的異常激活。基于目前對曲妥珠單抗耐藥機制的研究，其逆轉策略主要為應用以下藥物：①單克隆抗體，如T-DM1和帕妥珠單抗；②小分子酪氨酸激酶抑制劑，如拉帕替尼和來那替尼；③PI3K抑制劑，如Buparlisib和Pilaralisib；④AKT抑制劑，如MK2206；⑤MTOR抑制劑，如依維莫司。BOLERO-3研究顯示，對于既往接受曲妥珠單抗治療后進展且存在曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的HER2陽性乳腺癌患者，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療的基礎上加用依維莫司可延長患者的中位PFS（7.00個月vs5.78個月，HR=0.78，95%CI：0.65～0.95，P=0.0067），說明 MTOR 抑制劑可使曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者獲得臨床受益[22]。

目前的臨床研究多以TFI為納入人群的篩選標準之一，對于曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的研究較少。曲妥珠單抗原發(fā)耐藥后跨線曲妥珠單抗治療的療效有待進一步證實。

4 小結與展望

在腫瘤治療的臨床實踐中，與傳統(tǒng)疾病進展后更換治療藥物不同的是，跨線曲妥珠單抗治療被普遍接受。曲妥珠單抗治療進展后繼續(xù)應用曲妥珠單抗治療的療效值得肯定。但是，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案的選擇、曲妥珠單抗耐藥人群的區(qū)分等問題仍有待進一步探索，跨線曲妥珠單抗療效預測仍有待完善。隨著對腫瘤發(fā)生機制分子水平認識的不斷加深，免疫檢查點抑制劑如程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）拮抗劑、周期蛋白依賴性激酶 4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）/周期蛋白依賴性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）抑制劑在晚期乳腺癌治療領域的突破，化療新模式如節(jié)拍化療的優(yōu)勢在晚期乳腺癌中獲得肯定，新型抗HER2陽性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（如吡咯替尼、安羅替尼等）的出現(xiàn)，HER2陽性晚期乳腺癌的治療策略有待進一步更新。