丁萬軍，曾濤綜述，戈偉審校

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060

2武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院內(nèi)分泌科，武漢 430000

骨肉瘤是兒童和青少年較常見的一種惡性骨腫瘤，其主要發(fā)病部位為股骨遠端和脛骨近端，多數(shù)患者在15～19歲發(fā)病[1]。截肢術(shù)曾是骨肉瘤的標準治療術(shù)式，但患者術(shù)后5年的生存率不足20%[2]。隨著腫瘤化療技術(shù)的不斷發(fā)展，化療聯(lián)合保肢手術(shù)成為臨床治療骨肉瘤的重要手段，可使患者的5年生存率提高至66%～82%[3-4]。然而部分骨肉瘤患者因多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）而對化療不敏感，從而導(dǎo)致治療失敗，這也是影響骨肉瘤患者預(yù)后的主要原因之一[5]。MDR是指對一種化療藥物具有耐藥性的同時，對其他性質(zhì)不同、作用機制不同的腫瘤化療藥物也具有耐藥性[6]。MDR可導(dǎo)致新輔助化療失敗或晚期挽救性化療失敗，最終導(dǎo)致骨肉瘤患者因腫瘤復(fù)發(fā)或廣泛轉(zhuǎn)移而死亡。

在過去的30年間，骨肉瘤的整體治療效果停滯不前，其主要原因為骨肉瘤的化療療效無明顯提高。MDR是骨肉瘤化療面臨的主要難題，也是骨肉瘤患者治療成功與否的重要因素[5]。因此，迫切需要進一步全面了解骨肉瘤的MDR機制，尋找新的逆轉(zhuǎn)MDR的治療方案，以進一步改善患者的預(yù)后。目前研究表明，MDR的發(fā)生與多種機制有關(guān)，如藥物排出增加、細胞解毒作用增強、細胞凋亡抑制、DNA損傷修復(fù)增強、骨肉瘤干細胞相關(guān)化療耐藥、自噬相關(guān)化療抵抗、長鏈非編碼RNA異常。本文將針對以上7個方面對骨肉瘤化療MDR機制的相關(guān)研究作一綜述。

1 藥物排出增加

1.1 三磷酸腺苷結(jié)合盒誘導(dǎo)的腫瘤MDR

腫瘤的MDR機制研究較早，其中了解最清楚的是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的藥物泵作用。1976年，Juliano和Ling[7]首先在對秋水仙堿耐藥的中國倉鼠卵巢細胞中發(fā)現(xiàn)起藥物泵作用的P-gp是導(dǎo)致耐藥的主要因素，并由此提出了跨膜運輸理論。隨后，Kartner等[8]于1985年克隆出編碼P-gp的多藥耐藥基因1（multi-drug resistance gene 1，MDR1）。之后研究證實，P-gp在包括骨肉瘤在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤的MDR中具有重要意義。藥物泵作用導(dǎo)致的MDR理論被稱為經(jīng)典MDR。

P-gp是三磷酸腺苷結(jié)合盒（adenosine triphosphate binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員，由MDR1基因編碼。ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員包括P-gp、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（multidrug resistanceassociated protein 1，MRP1/ABCC1）、多藥耐藥相關(guān)蛋 白2（multidrugresistance-associated protein 2，MRP2/ABCC2）及乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2）。P-gp是ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族中發(fā)現(xiàn)最早的一種蛋白，也是目前研究最廣泛和最深入的蛋白。P-gp為廣譜藥物外排泵，可以通過促進化療藥物的外排，增強腫瘤的化療抵抗能力。通過細胞膜上的藥物泵P-gp非特異性地將化療藥物排出是多種腫瘤細胞內(nèi)藥物積聚減少的機制之一[9-10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，P-gp的高表達與人類骨肉瘤細胞系的MDR相關(guān)[11-13]。一項對26例骨肉瘤患者的回顧性研究表明，核因子-κB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）及P-gp過表達與骨肉瘤的化療耐藥有關(guān)[14]；而另一項對60例骨肉瘤患者的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，ABCC2與化療反應(yīng)有關(guān)[15]。此外，還研究表明，P-gp過表達與腫瘤進展有關(guān)，P-gp過表達骨肉瘤患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較P-gp低表達骨肉瘤患者明顯增高[14,16-17]。

相關(guān)研究表明，ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族中的其他成員，如多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance protein，MRP）、BCRP等同樣也參與了腫瘤細胞耐藥的過程[12-13]。Chen等[3]研究發(fā)現(xiàn)了MRP1在線粒體膜上的表達及其外排活性。

1.2 還原的葉酸載體誘導(dǎo)的MDR

除了增加化療藥物的細胞外排，減少化療藥物的細胞內(nèi)流入也是導(dǎo)致骨肉瘤耐藥的重要機制之一。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是骨肉瘤的常用化療藥物之一，該類藥物進入細胞時需要經(jīng)過細胞膜上還原葉酸載體蛋白（reduced folate carrier，RFC）的載運。當細胞膜上RFC的表達水平降低時，細胞內(nèi)MTX的濃度也隨之降低，表明細胞膜上RFC的表達水平降低與MTX耐藥有關(guān)。Matherly等[18]對人骨肉瘤活檢樣本進行研究發(fā)現(xiàn)，與RFC表達水平高的骨肉瘤患者相比，RFC表達水平低的骨肉瘤患者對化療的敏感度較低。

2 細胞解毒作用

腫瘤細胞的耐藥還與細胞的解毒功能有關(guān)。關(guān)于細胞的解毒功能，目前研究最多的是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）。GST的解毒作用是腫瘤細胞產(chǎn)生MDR的重要機制之一。GST是同源二聚體酶超基因家族成員，有θ、μ、α、π等多種同工酶，其N端谷胱甘肽（glutathione，GSH）的結(jié)合位點含有酪氨酸殘基，酪氨酸殘基羥基可以與硫醇化GSH形成氫鍵，在催化反應(yīng)中有重要作用；其C端為親電子結(jié)合區(qū)，為底物結(jié)合位點[19]。GST-π與人類腫瘤耐藥的關(guān)系最密切，GST-π可以催化GSH的巰基，使其能與多種體內(nèi)或體外來源的親電化合物結(jié)合形成極性較大的復(fù)合物，而該類復(fù)合物可以被MRP、P-gp等泵出體外，從而實現(xiàn)GST-π的解毒作用。但同時，大多數(shù)化療藥物也可以被GST-π催化，與GSH結(jié)合形成GSH-藥物復(fù)合物而被MRP泵出體外，從而使抗腫瘤藥物在體內(nèi)的作用時間縮短，不能夠有效發(fā)揮抗腫瘤作用，導(dǎo)致臨床上發(fā)生嚴重的腫瘤細胞MDR[20]。GST-π不僅可以通過直接影響腫瘤細胞的解毒功能，還可以通過抑制絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MARK）通路來抑制腫瘤細胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥[21]。

相關(guān)研究表明，上調(diào)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1（glutathione S-transferase P1，GSTP1）的表達，激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）及抑制c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化，均能夠降低骨肉瘤細胞對多柔比星和順鉑的化療敏感度[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，GSTP1過表達骨肉瘤患者的術(shù)前化療療效較GSTP1低表達患者差[23]。Townsend和Tew[21]研究發(fā)現(xiàn)，化療可以誘導(dǎo)GSTP1蛋白表達上調(diào)，而GSTP1高表達與骨肉瘤患者的預(yù)后不良有關(guān)。

3 細胞凋亡抑制

誘導(dǎo)細胞凋亡是化療藥物根除腫瘤細胞的主要機制之一，因此細胞凋亡的異常改變是MDR的重要機制。

3.1 Bcl- 2基因及其表達產(chǎn)物

Bcl-2基因是與細胞凋亡關(guān)系密切的原癌基因之一，主要編碼抗凋亡蛋白[如B細胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia 2，Bcl-2）、B 細胞淋巴瘤/白血病-xL（B-cell lymphoma/leukemia xL，BclxL）]和促凋亡蛋白[如Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，BAX）、Bcl-2拮抗物（Bcl-2 antagonist/killer，BAK）、Bcl-xL/Bcl-2相關(guān)死亡啟動因子（Bcl-xL/Bcl-2 associateddeath promoter，BAD）]，其中與骨肉瘤化療耐藥相關(guān)的產(chǎn)物為Bcl-2蛋白和BAX蛋白，兩種蛋白的作用相反，分別通過抑制或促進線粒體釋放細胞色素C來調(diào)控細胞凋亡。目前，關(guān)于Bcl-2蛋白和BAX蛋白對骨肉瘤化療敏感性的作用仍存在爭議。但有研究認為，BAX/Bcl-2蛋白表達率增高與骨肉瘤患者的4年生存率和無瘤生存率降低有關(guān)[24]，表明Bcl-2蛋白介導(dǎo)的細胞凋亡可能與骨肉瘤患者的總生存有關(guān)；另外，Bcl-2蛋白活性可能與骨肉瘤的組織學(xué)惡性程度有關(guān)，Bcl-2蛋白活性越高，骨肉瘤的組織學(xué)惡性程度越高。Bcl-2的表達也被證明與骨肉瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[25]。

3.2 p53基因

p53基因是一種抑癌基因，是細胞生長、增殖的負調(diào)節(jié)因子，對細胞周期及細胞凋亡的調(diào)控起關(guān)鍵作用。突變型p53基因失去了對細胞增殖的監(jiān)控作用，反而可以促進細胞的增殖、轉(zhuǎn)化及癌變[26]。既往研究顯示，p53基因突變可能與骨肉瘤細胞MDR相關(guān)。如孫麗梅等[27]在對260例原發(fā)性乳腺癌患者手術(shù)切除標本的研究中發(fā)現(xiàn)，突變型p53蛋白的陽性表達與GST-π的陽性表達呈正相關(guān)，提示突變型p53蛋白可能通過促進GST-π蛋白的表達，導(dǎo)致乳腺癌MDR。Tsuchiya等[28]對骨肉瘤細胞系的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染野生型p53基因的骨肉瘤細胞對順鉑的敏感度較轉(zhuǎn)染突變型p53基因的骨肉瘤細胞提高2倍。有研究表明，p53基因突變的骨肉瘤患者的術(shù)前化療敏感性差于p53基因未突變的患者；同樣，也有一些研究表明，p53突變型骨肉瘤患者的總生存情況較對照組患者差，表明p53表達可能是骨肉瘤患者的預(yù)后因素[29-30]。另外，Wunder等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與p53低表達組比較，p53過度表達組骨肉瘤患者的化療后組織學(xué)反應(yīng)差（≤90%壞死）。此外，還有研究表明，在骨肉瘤中p53基因突變可能與MDR1基因表達增加有關(guān)，后者可以促進P-gp的表達，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良[32]。

3.3 微小RNA

微小RNA（micro RNA，miRNA）是一系列進化保守內(nèi)源性非編碼RNA，是由20～25個核苷酸組成的單鏈RNA分子。miRNA與靶基因信使RNA（messenger RNA，mRNA）的不完全互補配對，可以負性調(diào)控靶基因的表達，抑制靶基因編碼的蛋白質(zhì)的翻譯表達過程，促使mRNA降解。與編碼基因相比，miRNA更加穩(wěn)定，而且單個miRNA可以同時調(diào)控多個蛋白質(zhì)編碼基因及多條腫瘤相關(guān)的分子通路，因而miRNA調(diào)控機制復(fù)雜而多樣化。多項研究表明，miRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥緊密相關(guān)[33-35]。因此，miRNA將可能作為預(yù)測腫瘤患者化療敏感性的生物標志物，并可能成為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的靶點之一。

相關(guān)研究表明，miRNA-140可以通過抑制組蛋白脫乙酰酶4（histone deacetylase 4，HDAC4）使骨肉瘤細胞的G1期和G2期阻滯，從而抑制骨肉瘤細胞增殖，導(dǎo)致化療耐藥[33]。Song等[34]研究表明，miRNA-215可以通過抑制DTL蛋白的表達，使人骨肉瘤細胞阻滯于G2期，抑制人骨肉瘤細胞的增殖，增強人骨肉瘤細胞對MTX和雷替曲塞（TDX）的耐藥性。關(guān)于骨肉瘤的研究表明，miRNA-30a在對多柔比星耐藥的骨肉瘤細胞中呈低表達；而下調(diào)miRNA-30a表達則可以激活Bcl-1基因，誘導(dǎo)細胞自噬，從而促進骨肉瘤細胞對多柔比星耐藥[35]。

4 DNA損傷修復(fù)

治療骨肉瘤的化療藥物包括環(huán)磷酰胺和順鉑，該兩種藥物可以引起DNA損傷，從而導(dǎo)致細胞死亡。因此，MDR相關(guān)的機制之一為骨肉瘤細胞DNA損傷修復(fù)能力的增強。一般情況下，細胞主要通過以下4種機制對DNA損傷進行修復(fù)：堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）、雙鍵斷裂修復(fù)（double strand break repair，DSBR）、錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）、核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）[36]。BER、NER 和 DSBR功能的異常增強與抗腫瘤藥物耐藥性呈正相關(guān)，MMR則對抗腫瘤藥物耐藥起負向調(diào)控的作用，提示DNA修復(fù)功能異常與腫瘤耐藥之間的關(guān)系十分復(fù)雜[37]。

作為DNA損傷修復(fù)的主要途徑之一，BER催化的底物范圍非常廣泛（如烷化劑、電離輻射和類輻射藥物等導(dǎo)致的單鏈斷裂以及鉑類藥物等形成的單功能DNA加合物等），因此BER功能異常與抗腫瘤藥物耐藥關(guān)系密切。李曉等[38]研究發(fā)現(xiàn)，ERCC2、ERCC4基因與骨肉瘤患者化療的組織學(xué)反應(yīng)有關(guān)。同樣，另一項研究顯示，ERCC2的基因多態(tài)性與骨肉瘤患者治療過程中對順鉑的敏感性有關(guān)，并且還與患者的總生存情況有關(guān)[39]。Biason等[40]研究發(fā)現(xiàn)，ERCC2的基因多態(tài)性與骨肉瘤患者的無事件生存率呈正相關(guān)，等位基因rs1799793和ERCC2可以作為預(yù)測骨肉瘤患者順鉑敏感性的標志物。隨后相關(guān)研究證實，在中國人群中，ERCC2的基因多態(tài)性與骨肉瘤患者對順鉑的敏感性呈正相關(guān)[41]。此外，一項關(guān)于858例骨肉瘤患者的薈萃分析結(jié)果顯示，骨肉瘤患者中ERCC2Lys751Gln多態(tài)性與患者的總生存率有關(guān)，ERCC5his46his的突變與骨肉瘤患者的無事件生存率有關(guān)[42]。

5 骨肉瘤干細胞

盡管腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）假說最早在20世紀70年代已經(jīng)提出了，但直到近幾年，干細胞生物學(xué)的研究才為這一假說提供了越來越多的實驗證據(jù)。目前認為，腫瘤內(nèi)的一個小類具有自我更新與分化能力的細胞亞群細胞被稱為CSC，CSC與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、治療抵抗和復(fù)發(fā)有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，CSC可能參與腫瘤MDR機制[43]。

雖然CSC與骨肉瘤細胞耐藥性的具體作用機制仍未被清楚地闡明，但CSC介導(dǎo)骨肉瘤的MDR已被證實。CSC藥物外排系統(tǒng)增強時，某些ABC多藥物轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp）在CSC中的表達水平明顯增加。通過免疫熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤干細胞中ABCG2的表達水平明顯高于腫瘤細胞，其外排藥物的能力不受ABCB1抑制劑（維拉帕米）的影響[44]?；熕幬锿ǔ？梢砸餌NA損傷或干擾細胞代謝，當DNA損傷嚴重或DNA修復(fù)不足時，可導(dǎo)致細胞凋亡。因此，CSC DNA修復(fù)效率的提高可以導(dǎo)致化療耐藥。在對骨肉瘤干細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤干細胞中DNA修復(fù)基因（MLH1和MSH2）的表達明顯上調(diào)[45]。干細胞具備的解毒機制在骨肉瘤耐藥中也起到了一定作用。相關(guān)研究表明，在骨肉瘤干細胞中乙醛脫氫酶-1的解毒作用明顯強于骨肉瘤細胞[46]。骨肉瘤干細胞中抗凋亡蛋白Bcl-2、IAP-1、IAP-2及survivin的表達水平較骨肉瘤細胞明顯增加，抗凋亡能力較骨肉瘤細胞明顯增強[47]。骨肉瘤干細胞也可以通過p53和RB途徑逃避衰老和凋亡，從而抵抗化療的作用。劉蓋為等[48]研究發(fā)現(xiàn)，對順鉑耐藥的骨肉瘤細胞干細胞特性增強，而Notch信號通路激活可能是導(dǎo)致其干細胞特性增強和細胞耐藥的主要原因。

6 自噬相關(guān)化療抵抗

Autophagy是希臘術(shù)語中“自我吞噬”之意，又稱Ⅱ型程序性細胞凋亡，以電鏡下出現(xiàn)大量雙層膜的自噬體為特征，是指蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換過程中起管家作用的物質(zhì)允許細胞消除不需要的蛋白質(zhì)或已損壞的細胞器。在饑餓、低氧及細胞毒性作用等壓力性環(huán)境下，細胞自噬作為能量來源，為機體提供氨基酸來維持細胞生存[49]，其對細胞存活、代謝及生長等不同生物學(xué)功能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。自噬是一把雙刃劍，一方面，自噬可以幫助清除受損的細胞器和蛋白質(zhì)從而促進腫瘤生長；另一方面，持續(xù)或過多的自噬促進了腫瘤細胞的程序性死亡。近年來，腫瘤細胞自噬和化療耐藥之間的關(guān)系成為研究的熱點。抑制腫瘤細胞自噬可以增強化療效果并促進腫瘤消退。

研究發(fā)現(xiàn)，在急性髓系白血病、肺癌、胃癌、食管癌、骨肉瘤、卵巢癌等多種人類腫瘤細胞中，自噬相關(guān)基因與MDR過程相關(guān)[50-51]。自噬的調(diào)控，在包括人類在內(nèi)的哺乳動物細胞內(nèi)主要是依賴雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）途徑。Gazitt等[52]研究發(fā)現(xiàn)，在人類骨肉瘤的多種細胞系中，雷帕霉素及其他MTOR抑制劑能夠通過抑制細胞中MTOR信號通路的活性，調(diào)控細胞自噬，從而導(dǎo)致增殖期細胞數(shù)目減少，達到抑制骨肉瘤細胞生長目的。Xie等[53]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠通過抑制人骨肉瘤MG63細胞的增殖，降低MG63細胞MTOR通路組件的磷酸化水平。同時，應(yīng)用自噬抑制劑可以增強雷帕霉素誘導(dǎo)的MG63細胞凋亡作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白90抑制劑具有抗腫瘤作用，其作用機制為抑制MTOR激活自噬，與自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用同樣能顯著提高骨肉瘤細胞的凋亡水平[54]。一項關(guān)于人骨肉瘤MG63細胞的對照研究發(fā)現(xiàn)，大劑量順鉑處理組MG63細胞的Beclin-1mRNA表達水平明顯高于低劑量順鉑處理組和非順鉑處理組，同時給予順鉑聯(lián)合自噬抑制劑可以明顯增加MG63細胞的增殖抑制率。該研究結(jié)果提示，大劑量順鉑可能通過過度激活骨肉瘤細胞的自噬導(dǎo)致耐藥[55]。此外，多種化療藥物可以誘導(dǎo)人骨肉瘤細胞中Beclin-1的表達上調(diào)，而敲除Beclin-1基因或使用自噬抑制劑時，骨肉瘤細胞對化療更為敏感。

miRNA可對細胞自噬進程起調(diào)控作用，其主要機制可能與miRNA調(diào)控藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)基因表達有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，對多柔比星耐藥的骨肉瘤細胞中miRNA-30a的表達明顯下調(diào)，自噬活性明顯增加[56]。

7 長鏈非編碼RNA功能失調(diào)相關(guān)耐藥

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是指無特定開放閱讀框，不編碼蛋白質(zhì)的一類RNA分子，其核苷酸數(shù)目通常大于200。lncRNA可以通過多種方式改變細胞的耐藥性，如增加藥物代謝、增強藥物外排、細胞周期的改變、細胞凋亡異常、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。Li等[57]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，骨肉瘤組織中l(wèi)ncRNA HOTTIP（HOXA transcript at the distal tip）明顯呈高表達。用不同劑量的順鉑處理人骨肉瘤細胞后，細胞中HOTTIP表達水平增高，并通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）途徑促進細胞進入S期，從而促進骨肉瘤細胞對順鉑耐藥。

Wang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量順鉑處理骨肉瘤細胞后可使LINC00161表達水平明顯增高，促進骨肉瘤細胞凋亡；而在對順鉑耐藥的骨肉瘤MG63細胞中，LINC00161的表達水平明顯降低，此時若上調(diào)LINC00161的表達則可逆轉(zhuǎn)骨肉瘤MG63細胞對順鉑的耐藥性。Zhu等[59]研究發(fā)現(xiàn)，人骨肉瘤MG63/DXR細胞系中多種LncRNA表達異常，其中ODRUL、FOXC2-AS1表達水平明顯升高，NR-036444表達水平明顯降低。推測人骨肉瘤MG63/DXR細胞對多柔比星的敏感性可能與ODRUL、FOXC2-AS1調(diào)節(jié)MDR基因（包括ABCB1、HIF1A、FOXC2等）的表達有關(guān)。隨后，Zhang等[60]的細胞學(xué)研究證實，在體外骨肉瘤細胞中ODRUL通過促進ABCB1基因的表達，使P-gp表達水平增高，導(dǎo)致骨肉瘤細胞對多柔比星的耐藥性增加。Feldstein等[61]研究發(fā)現(xiàn)，抑制LncRNA XLOC006942（ERIC）的表達可以促進依托泊苷誘導(dǎo)的人骨肉瘤細胞凋亡，表明ERIC可能與骨肉瘤細胞對依托泊苷的敏感性有關(guān)。

8 小結(jié)與展望

通過對上述與骨肉瘤化療MDR發(fā)生的相關(guān)機制進行綜述，可以發(fā)現(xiàn)多種分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在骨肉瘤化療MDR發(fā)生發(fā)展中起重要作用。學(xué)者應(yīng)提高對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在骨肉瘤MDR發(fā)生中作用的認識，尋找更多MDR發(fā)生的相關(guān)信號通路，為后期開發(fā)出更多針對該相關(guān)信號通路的分子靶向藥物打下基礎(chǔ)。同時，骨肉瘤化療出現(xiàn)MDR為多因素綜合作用的結(jié)果，各因素之間可存在一定的交互作用，如非編碼RNA既可以調(diào)節(jié)耐藥基因的表達，也可以對細胞自噬產(chǎn)生影響。因此，針對傳統(tǒng)化療方案效果不佳的骨肉瘤患者，適時調(diào)整或整合針對上述耐藥機制的綜合治療方案有助于提高化療敏感性。目前有關(guān)骨肉瘤化療出現(xiàn)MDR的研究取得了長足進步，但在以下兩個方面仍存在不足：①目前臨床研究熱點多集中在研究與骨肉瘤化療敏感性有關(guān)的原發(fā)因素上，而針對MDR耐藥機制的治療措施研究鮮有報道；②由于骨肉瘤的發(fā)病率相對較低，目前多數(shù)研究集中在骨肉瘤細胞系的基礎(chǔ)之上，尚缺乏根據(jù)骨肉瘤患者血清或病理組織標本相關(guān)的實驗研究。針對上述不足，認為隨著互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療模式的發(fā)展，建立相應(yīng)的骨肉瘤多中心信息共享機制勢在必行，同時應(yīng)多學(xué)科合作，完善與骨肉瘤化療MDR相關(guān)機制的研究，使更多的新型化療藥物應(yīng)用于臨床，進一步提 高骨肉瘤患者預(yù)后。