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腫瘤患者臨床特征與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效及患者預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展△

2019-03-15 00:32張智博李曄李濤胡毅焦順昌汪進(jìn)良
癌癥進(jìn)展 2019年8期
關(guān)鍵詞:回顧性免疫治療結(jié)果顯示

張智博,李曄,李濤,胡毅,焦順昌,汪進(jìn)良

解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京 100853

免疫檢查點(diǎn)在維持正常的生理性免疫平衡、保護(hù)正常組織免受病理反應(yīng)性的損傷方面發(fā)揮著重要的作用。然而,腫瘤細(xì)胞能夠利用免疫檢查點(diǎn)抑制T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用,以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)能夠解除此種抑制,激活T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用,而且不良反應(yīng)相對化療較輕,抗腫瘤作用持續(xù)時間較長[1-3]。但I(xiàn)CI治療的總有效率較低,因此,如何篩選免疫治療的優(yōu)勢人群顯得尤為重要。療效預(yù)測標(biāo)志物有助于優(yōu)勢人群的篩選。目前,臨床常用的療效預(yù)測標(biāo)志物主要包括程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)、高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burdon,TMB)、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)和錯配修復(fù)基因缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR),然而這些指標(biāo)的獲取多數(shù)需要對腫瘤組織進(jìn)行檢測,獲取較困難,且預(yù)測效能不高,因此,如何尋找便捷、可靠的療效預(yù)測標(biāo)志物是免疫治療領(lǐng)域亟待解決的問題。腫瘤患者的一般臨床資料的獲取較容易,且與ICI治療的療效及患者的預(yù)后有關(guān)。因此,本文對腫瘤患者臨床特征與ICI療效及患者預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述,以提高臨床醫(yī)師對該領(lǐng)域的認(rèn)識。

1 臨床特

1.1 性別

研究發(fā)現(xiàn),女性患者的免疫力強(qiáng)于男性患者[4],分析這種差異可能與患者免疫治療后的預(yù)后有關(guān)。Conforti等[5]對腫瘤患者性別與免疫治療后患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行Meta分析,本分析共納入11 351例晚期腫瘤患者,其中,男性患者7646例(67%),女性患者3705例(33%),結(jié)果顯示,免疫治療組與對照組相比,男性患者的總體死亡風(fēng)險降低了28%(HR=0.72,95%CI:0.65~0.79),而女性患者的總體死亡HR降低了14%(HR=0.86,95%CI:0.79~0.93);男性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于女性患者(P<0.01)。然而Jiang等[6]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示,男性患者中,免疫治療組患者的無進(jìn)展生存時間(progress free survival,PFS)和總生存時間(overall survival,OS)均明顯長于化療組患者(HR=0.76、0.69,P<0.01);同樣,女性患者中,免疫治療組患者的OS明顯長于化療組患者(HR=0.70,P<0.01),但兩組患者的PFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.99,P>0.05);且該研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的性別與腫瘤免疫治療后患者的預(yù)后有關(guān)。因此,腫瘤患者的性別與免疫治療的預(yù)后是否有關(guān)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 年齡

高齡患者的免疫狀態(tài)相對較差,因此,年齡常被用于評估患者的免疫狀態(tài)及對治療的耐受性。一項關(guān)于NSCLC免疫治療的Meta分析結(jié)果顯示,年齡<65歲患者中,免疫治療組患者的PFS和OS均長于化療組(HR=0.80、0.71,P<0.05);而年齡≥65歲患者中,免疫治療組患者的OS明顯長于化療組(HR=0.69,P<0.01),PFS未見延長(HR=0.89,P>0.05)[6]。Betof等[7]對254例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,按照年齡的不同將患者分為<50歲組(n=57例)、50~64歲組(n=85例)、65~74歲組(n=65例)、≥75歲組(n=47例),研究結(jié)果顯示,各組患者的中位OS和中位PFS相似。多項臨床研究亦均未發(fā)現(xiàn)年齡與腫瘤患者免疫治療后的預(yù)后有關(guān)[6-9]。然而,Nosrati等[10]回顧性分析了腫瘤患者的年齡與PD-1抑制劑療效的關(guān)系,結(jié)果顯示,年齡≥65歲者使用PD-1抑制劑的療效較年齡<65歲者更好(OR=0.55,P<0.05),提示年齡與PD-1抑制劑的療效有關(guān)。因此,年齡與免疫治療的療效及患者預(yù)后的關(guān)系尚存爭議,有待進(jìn)一步研究。

1.3 腫瘤家族史

腫瘤的發(fā)生具有遺傳易感性,有腫瘤家族史的患者可能對免疫治療更加敏感。一項關(guān)于ICI治療晚期腫瘤的多中心回顧性研究結(jié)果顯示,有腫瘤家族史患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為45.2%和68.8%,無腫瘤家族史患者的ORR和DCR分別為24.7%和52.6%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明有腫瘤家族史患者的療效優(yōu)于無腫瘤家族史患者[11]。在dMMR的發(fā)生率方面,有腫瘤家族史患者較無腫瘤家族史者高,因此,其TMB更高,從而產(chǎn)生更多的腫瘤新生抗原;同時,有腫瘤家族史患者的患病時間相對較早,患者的免疫功能相對更好,這可能是ICI對有腫瘤家族史患者的療效更好的原因。

1.4 體力狀態(tài)評分

體力狀態(tài)(performance status,PS)普遍用于腫瘤治療方案的制訂和對腫瘤患者預(yù)后的判定。一項納入124例晚期NSCLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用納武單抗治療后,PS評分≥2分者的預(yù)后較PS評分<2分者差,即使PD-L1表達(dá)陽性的患者亦未能夠從納武單抗的治療中獲益[8]。Park等[12]對應(yīng)用納武單抗治療的159例NSCLC患者的預(yù)后進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,PS評分≥2分者的OS明顯短于PS評分<2分者(HR=2.1,P<0.01)。另一項關(guān)于納武單抗治療晚期NSCLC的回顧性研究得出了相似的結(jié)論,結(jié)果顯示,PS評分≥2分者的預(yù)后較PS評分<2分者差,OS和PFS均明顯縮短(HR=2.49、1.89,P<0.01)[13]。PS評分越高,腫瘤患者的PS越差,預(yù)后本身也就越差,至于與免疫治療后患者預(yù)后的關(guān)系如何,可能還需要更多的研究和多因素的分析來揭示。

1.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

一項派姆單抗對惡性黑色素瘤和NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶的療效評估結(jié)果顯示,派姆單抗對惡性黑色素瘤和NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶的改善率分別為22%和33%,研究認(rèn)為派姆單抗在腦轉(zhuǎn)移灶的治療中是安全、有效的[14]。一項關(guān)于PD-1/PD-L1治療NSCLC的Meta亞組分析結(jié)果顯示,未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者較發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險降低了29%,OS明顯改善(HR=0.71,P<0.01);因此,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險因素[6]。Bagley等[13]回顧性分析了接受納武單抗治療的NSCLC患者的預(yù)后情況,結(jié)果顯示,發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者較未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者的OS縮短(HR=2.13,P<0.05),提示肝轉(zhuǎn)移是影響NSCLC患者預(yù)后的危險因素。另有研究也認(rèn)為,與發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者相比,納武單抗對未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者的療效更好(OR=0.34,P<0.01)[10]。晚期腫瘤多存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者相比,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(尤其肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者)對ICI治療的療效和預(yù)后更差。

1.6 吸煙

吸煙是基因不穩(wěn)定的主要因素之一,吸煙可導(dǎo)致TP53突變,并與腫瘤高TMB有關(guān)[15-17]。TMB越高,腫瘤新抗原的表達(dá)越多,免疫治療的療效可能越好[18]。一項針對晚期NSCLC患者的Meta分析結(jié)果顯示,免疫治療組中有吸煙史與無吸煙史患者的 OS 獲益相似(HR=0.69、0.79,P>0.05)[19]。Kim等[20]對吸煙與免疫治療后NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析,結(jié)果顯示,吸煙與免疫治療后NSCLC患者的預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。在一線治療中,接受免疫治療的有吸煙史者較接受化療的有吸煙史者的PFS有獲益趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.85,P>0.05),而接受免疫治療的無吸煙史者較接受化療的無吸煙史者的PFS明顯縮短(HR=2.30,P<0.01)。在二線以上的治療中,接受免疫治療的有吸煙史者較接受化療的有吸煙史者的死亡風(fēng)險降低了30%(HR=0.70,P<0.01),而接受免疫治療的無吸煙史者與接受化療的無吸煙史者的OS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.79,P>0.05)。Hellmann等[21]根據(jù)吸煙情況將患者分為無吸煙組(<100根)、輕度吸煙組(≤5包年)、既往吸煙(>5包年且戒煙>1年)及持續(xù)吸煙組(未戒煙),結(jié)果顯示,既往吸煙及持續(xù)吸煙組患者的ORR明顯高于無吸煙組和輕度吸煙組(P<0.05),且免疫治療有效者的煙草暴露量高于無效者(50包年vs36包年,P<0.05);然而各組患者的PFS并未隨著吸煙暴露量的增加而延長,PFS與戒煙時間亦不相關(guān)。一項針對納武單抗治療PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者的臨床研究將患者分為無吸煙組(<100根)、輕度吸煙組(≤10包年)和重度吸煙組(>10包年),各組患者的PD-L1表達(dá)均衡;結(jié)果顯示,重度吸煙組患者的TMB明顯高于不吸煙及輕度吸煙組(8.2/MBvs4.1/MB,P<0.01),兩組患者的ORR相似;在PD-L1高表達(dá)的患者中,重度吸煙患者的PFS(4.8個月vs3.29個月,P>0.05)和緩解持續(xù)時間(duration of response,DoR)(17.7個月vs10.8個月,P<0.05)長于無吸煙及輕度吸煙患者[22]。吸煙患者,尤其重度吸煙患者,TMB較高,腫瘤的免疫原性更強(qiáng),因此免疫治療的療效更好;即使在PD-L1高表達(dá)的患者中,重度吸煙者較無吸煙及輕度吸煙患者的免疫治療療效更優(yōu)。

1.7 放療史

腫瘤局部放療能夠促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原和損傷相關(guān)模式分子的釋放,進(jìn)而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用[23-24]。Shaverdian等[25]通過KEYNOTE-001試驗發(fā)現(xiàn),派姆單抗治療NSCLC前,接受放療者的預(yù)后較未接受放療者好,中位PFS和中位OS均延長(6.3個月vs2.0個月,10.7個月vs5.3個月,P<0.05)。但是,一項關(guān)于納武單抗治療NSCLC的多中心回顧性研究結(jié)果顯示,無放療史患者與有放療史患者(接受放療的時間為6個月內(nèi))的PFS相似(HR=0.65,P>0.05),研究認(rèn)為,既往接受放療不是免疫治療療效的預(yù)測因素[26]。然而以上研究均為回顧性研究,難免存在偏倚,既往是否接受放療與ICI療效的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

1.8 化療史

化療作為抗腫瘤治療的主要方法,通過細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞,由于其選擇性差、毒性強(qiáng),傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為化療對免疫系統(tǒng)具有一定的損傷和抑制作用[27]。然而,Kaderbhai等[28]進(jìn)行的一項多中心回顧性研究顯示,一線化療有效者后續(xù)接受納武單抗治療的有效率為60%,而一線化療無效者后續(xù)接受納武單抗治療的有效率僅為20%,二者比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),表明患者對一線化療的反應(yīng)與免疫治療的療效有關(guān)。理論上,化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡可釋放腫瘤相關(guān)抗原,而一線化療有效者能夠釋放更多的腫瘤相關(guān)抗原刺激機(jī)體發(fā)生抗腫瘤的作用,因而免疫治療的療效更好。然而腫瘤患者對一線化療的反應(yīng)能否預(yù)測免疫治療的療效及預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

1.9 免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫治療可激活免疫系統(tǒng),在抗腫瘤的同時對正常組織和器官亦產(chǎn)生損害,從而引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event,irAE)。多項研究發(fā)現(xiàn)irAE與ICI的療效有關(guān)。Freeman-Keller等[29]在應(yīng)用納武單抗治療惡性黑色素瘤患者的過程中發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)irAE者較未出現(xiàn)irAE者的預(yù)后更好;亞組分析結(jié)果顯示,皮疹和白癜風(fēng)與免疫治療后患者的預(yù)后有關(guān),免疫治療后出現(xiàn)皮疹和白癜風(fēng)的患者的OS較未出現(xiàn)皮疹和白癜風(fēng)患者延長(HR=0.423、0.184,P<0.05)。Sanlorenzo等[30]研究發(fā)現(xiàn),免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)與腫瘤緩解時間的延長有關(guān)(P<0.01)。一項派姆單抗治療惡性黑色素瘤的前瞻性研究顯示,白癜風(fēng)與免疫治療的療效有關(guān),出現(xiàn)白癜風(fēng)患者的ORR高于未出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者(71%vs28%,P<0.05)[31]。同樣,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在免疫治療中,出現(xiàn)免疫性垂體炎和免疫性關(guān)節(jié)炎患者的療效更好[32-33]。然而,在易普利姆瑪治療惡性黑色素瘤的臨床研究中,并未發(fā)現(xiàn)irAE與療效有關(guān),出現(xiàn)irAE患者的療效與未出現(xiàn)irAE患者的療效相似[34]。irAE由激活的自身免疫反應(yīng)所引起,涉及全身各個組織和器官,然而并非所有的irAE均與療效和預(yù)后有關(guān),因此,對于irAE與ICI療效和預(yù)后的關(guān)系,仍需要進(jìn)一步深入研究。

2 外周血生物標(biāo)志物

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥有關(guān)[35]。中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)均可反映機(jī)體的炎性狀態(tài),然而NLR指標(biāo)更加敏感。研究發(fā)現(xiàn),晚期腫瘤患者的NLR升高[36-37]。乳酸脫氫酶(lactic acid dehydrogenase,LDH)是能量代謝的重要酶類,存在于所有組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi),當(dāng)細(xì)胞受損后可釋放入血,導(dǎo)致外周血中的LDH升高。多項研究發(fā)現(xiàn),外周血生物標(biāo)志物如ANC、NLR、CRP、LDH與免疫治療的療效及患者的預(yù)后有關(guān),簡述如下。

2.1 ANC

中性粒細(xì)胞代表機(jī)體的炎性狀態(tài),而炎性反應(yīng)能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。一項納武單抗治療NSCLC的回顧性分析發(fā)現(xiàn),免疫治療前,ANC低者免疫治療的療效更好[38]。Soyano等[39]對晚期NSCLC進(jìn)行的一項回顧性研究得到了相似的結(jié)論,研究認(rèn)為,PD-1抑制劑對基線ANC低的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于基線ANC高的晚期NSCLC患者。然而Parikh等[40]進(jìn)行的研究并未發(fā)現(xiàn)基線ANC具有預(yù)測療效的價值,但首次治療后,免疫治療對外周血ANC≤4200/mm3者的療效較ANC>4200/mm3者更好(OR=6.8,P=0.05)。以上研究均為小樣本回顧性研究,證據(jù)級別不高,因此,ANC能否作為免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物有待進(jìn)一步臨床試驗研究。

2.2 NLR

外周血NLR反映了機(jī)體的炎性狀態(tài)。多項研究表明,NLR的升高與實(shí)體瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[41-43]。一項關(guān)于ICI治療晚期腫瘤患者預(yù)后的Meta分析結(jié)果顯示,免疫治療后,基線NLR高的患者OS和PFS均明顯縮短(HR=1.63、1.78,P<0.01)[44]。Sacdalan等[45]進(jìn)行的一項Meta分析同樣認(rèn)為,免疫治療后,基線NLR高的患者的預(yù)后較差,OS和PFS亦均明顯縮短(HR=1.92、1.66,P<0.01)。Suh等[9]研究發(fā)現(xiàn),免疫治療6周時的NLR具有預(yù)測晚期NSCLC預(yù)后的價值,NLR高者的OS和PFS均明顯短于NLR低者(HR=3.9、15.09,P<0.01)。目前研究認(rèn)為NLR與腫瘤患者免疫治療后的預(yù)后有關(guān),然而NLR作為動態(tài)指標(biāo),其檢測時機(jī)尚未明確,且NLR閾值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此,NLR作為預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床工作還需更加深入的研究。

2.3 LDH

研究發(fā)現(xiàn),治療前,惡性黑色素瘤患者中,外周血LDH≤2.5倍正常值上限者較LDH>2.5倍者更能從派姆單抗的治療中獲益[46-47]。Castro等[48]回顧性分析了94例NSCLC患者ICI治療前后LDH的變化情況,其中,66.67%的腫瘤進(jìn)展者的LDH水平升高(P<0.05);治療前LDH<400 U/L者的OS獲益優(yōu)于LDH≥400 U/L者(HR=0.45,P<0.05)。另一項納武單抗治療NSCLC的回顧性研究同樣顯示,治療前,外周血LDH≥222 U/L者的死亡風(fēng)險較LDH<222 U/L者增加1.21倍,OS縮短(HR=2.21,P<0.05)[38]。不僅治療前LDH水平與免疫治療的療效有關(guān),有學(xué)者亦認(rèn)為,免疫治療前后LDH的動態(tài)變化與免疫治療后患者的預(yù)后有關(guān),免疫治療后LDH升高者的預(yù)后差[49]。以上研究均表明LDH能夠預(yù)測腫瘤患者免疫治療的預(yù)后;免疫治療前LDH基線高者,其免疫治療后的預(yù)后較差,而LDH正常者往往能從免疫治療中獲益,治療后LDH升高預(yù)示著腫瘤患者的預(yù)后較差。

2.4 CRP

腫瘤常引起炎性反應(yīng)并伴隨外周血CRP的升高,CRP通常作為急性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo),其升高與腫瘤負(fù)荷的增加和疾病進(jìn)展有關(guān)[50]。Oya等[8]回顧性分析了124例接受納武單抗治療的NSCLC患者的預(yù)后情況,結(jié)果顯示,免疫治療前,CRP<1.0 mg/dl組的ORR高于≥1.0 mg/dl組(8.3%vs25%,P<0.05),PFS也有所延長(HR=0.48,P<0.05),這表明治療前CRP低者較CRP高者的療效及預(yù)后更好。研究發(fā)現(xiàn),CRP在惡性黑色素瘤中同樣具有預(yù)測作用,免疫治療前外周血CRP正常者的預(yù)后更好,而CRP增高者的預(yù)后較差[51-52]。Shibata等[53]對接受帕姆單抗一線治療的晚期NSCLC的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,研究納入PD-L1高表達(dá)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陰性且ALK融合陰性的患者,結(jié)果顯示,免疫治療6周時,CRP高者較CRP低者的預(yù)后更好,研究認(rèn)為帕姆單抗治療6周時CRP的變化對ICI的療效具有預(yù)測作用。

3 展望

近年來,ICI憑借良好的臨床療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率受到廣泛的關(guān)注,然而ICI的總有效率偏低??深A(yù)測療效的生物標(biāo)志物有助于獲益人群的篩選,推動晚期惡性腫瘤的個體化、精準(zhǔn)化治療。目前臨床常用的療效預(yù)測標(biāo)志物如PD-L1、TMB、dMMR和MSI-H的可及性較差,且不能準(zhǔn)確地預(yù)測療效。腫瘤患者的臨床特征與免疫治療的療效有關(guān),如性別、年齡、腫瘤家族史、PS評分、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、吸煙史、放療史、化療史、irAE、ANC、NLR、LDH、CRP等,然而這些研究結(jié)論尚存爭議,有待今后開展大樣本的前瞻性研究加以驗證。隨著對免疫療效預(yù)測標(biāo)志物研究的不斷深入,臨床特征與分子標(biāo)志物的關(guān)系以及臨床特征與免疫治療療效和患者預(yù)后的關(guān)系將被更多的研究揭示,也將為ICI的臨床應(yīng)用提供更多的指導(dǎo),從而讓更多的腫瘤患者獲益。

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