吳九濤，劉凱，譚傳輝，王敏，曾英，陳穎豪

普通人群亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）患病率為4%～20%[1]，SCH表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平輕度升高，但幾乎沒有臨床癥狀或體征[2]。雖然血清游離甲狀腺素（FT4）水平通常在參考范圍內(nèi)，但有研究報(bào)道SCH患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加[3]。研究顯示，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化疾病如冠狀動(dòng)脈鈣化，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚和動(dòng)脈粥樣硬化，在SCH中發(fā)病率較高[4]。而血管內(nèi)皮功能障礙，膽固醇代謝受損和血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高與SCH相關(guān)[5]。然而，SCH是否與接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者的心血管事件和死亡相關(guān)尚不確定。本研究采用前瞻性臨床隊(duì)列研究探討SCH對(duì)PCI術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入組2012年1月至2017年12月在定安縣人民醫(yī)院診斷并在海南省人民醫(yī)院心導(dǎo)管室行冠狀動(dòng)脈造影檢查并接受PCI治療的936例冠心病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾接受過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，晚期惡性腫瘤，晚期肝硬化，嚴(yán)重自身免疫性疾病和伴有嚴(yán)重后遺癥的腦血管意外。

臨床資料收集：基本臨床資料包括既往病史、體重、身高、體重指數(shù)（BMI），以及PCI前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。使用腎臟病飲食改良方法計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），慢性腎臟病定義為eGFR≤60 ml/（min·1.73 m2）。所有患者均在術(shù)前口服 300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷或180 mg替格瑞洛。PCI術(shù)后，除非有禁忌證，所有患者均接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療（至少1年）和他汀類藥物治療，并在術(shù)后3～12個(gè)月行血脂檢測(cè)。超聲心動(dòng)圖在PCI術(shù)前或術(shù)后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯蹬c二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度之比（E/E'）。

PCI及臨床隨訪：受試者統(tǒng)一在海南省人民醫(yī)院心導(dǎo)管室行冠狀動(dòng)脈造影和PCI，將每個(gè)狹窄病變的直徑與位于病變近端和遠(yuǎn)端的正常血管段的腔直徑進(jìn)行比較，根據(jù)血管造影結(jié)果進(jìn)行定量測(cè)量，需要PCI的狹窄病變定義為管腔狹窄≥70%。觀察期間如果出現(xiàn)心絞痛癥狀或心肌缺血征象時(shí)需要復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。在出院后1、6、12、24個(gè)月通過電話隨訪和門診檢查來評(píng)估臨床結(jié)果，隨訪終點(diǎn)為出現(xiàn)非致命性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心原性死亡，以及包括以上終點(diǎn)任意組合的復(fù)合心血管事件。心原性死亡包括典型胸痛死亡和猝死；非致死性心肌梗死定義為典型的胸痛伴心電圖改變，血肌鈣蛋白T或I水平升高超過正常上限3倍以上；再次血運(yùn)重建指對(duì)于支架內(nèi)再狹窄或者非罪犯冠狀動(dòng)脈狹窄病變外的PCI治療。

甲狀腺功能檢查和SCH的診斷：在PCI前檢測(cè)血清TSH和FT4水平。甲狀腺功能正常（ET）定義為 TSH 水平（0.4～4.4 mIU/L）和 FT4水平（0.7～1.8 ng/dl）均在指定的正常范圍內(nèi)[6]。SCH定義為TSH水平升高（≥4.5 mIU/L）和正常的FT4水平，無(wú)甲狀腺功能減退的癥狀或體征[1]。排除TSH水平下降（＜0.4 mIU/L）或FT4水平異常的患者、明確診斷為甲狀腺功能減退癥或亢進(jìn)癥的患者以及正在服用抗甲狀腺藥物或甲狀腺激素替代治療的患者。

受試者分組：根據(jù)TSH水平，將受試者分為甲狀腺功能正常組（ET組，n=836）和亞臨床甲狀腺功能減退組（SCH組，n=100）；SCH組又分為兩個(gè)亞組SCH組1（TSH水平輕度升高4.5～6.9 mIU/L）和SCH組2（TSH水平中等升高≥7.0 mIU/L），再比較各組間臨床結(jié)局差異。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，兩組差異比較采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。使用Kaplan-Mayer生存分析和Log-Rank檢驗(yàn)來比較兩組間的無(wú)事件生存率。對(duì)所有相關(guān)的協(xié)變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析以評(píng)估SCH與不良臨床結(jié)局之間的獨(dú)立相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基本臨床特點(diǎn)及血管造影結(jié)果比較（表1）：936例冠心病患者中位TSH水平為1.95 mIU/L，平均FT4水平為（1.15±0.19）pmol/L。確診SCH患者100例（10.7%）。與ET組相比，SCH組中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）比例較高（6.9% vs 14.0%，P=0.012），LVEF略低[（68.6±9.5）% vs （65.5±11.7）%，P=0.053]，LVEF≤50%比例較高（5.6% vs 13.0%，P=0.004），B型利鈉肽（BNP）水平較高（P=0.011），血紅蛋白水平較低（P=0.032）。LVMI和E/E’在兩組間無(wú)差異（P均＞0.05）。

表1 兩組患者基本臨床特點(diǎn)及血管造影結(jié)果比較

隨訪結(jié)果（表 2）：中位隨訪 321 d（170～473 d），ET組中位隨訪319 d（170～472 d），SCH組中位隨訪323 d（204～473 d）。隨訪期間，SCH組心原性死亡（3.0% vs 1.2%，P=0.006），支架內(nèi)再狹窄需要再次PCI治療（18.0% vs 11.7%，P=0.009）和復(fù)合心血管事件（23.0% vs 20.6%，P=0.002）的發(fā)生率均高于ET組。SCH組非致死性心肌梗死（4.0%vs 3.1%，P=0.108）及原罪犯血管外的新發(fā)狹窄病變而需要再次PCI治療的發(fā)生率均高于ET組（7.0%vs 5.6%，P=0.694），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與整體隊(duì)列基線時(shí)的脂質(zhì)譜相比，LDL-C（-27.9 mg/dl，P＜0.001）和甘油三酯水平（-9 mg/dl，P＜0.001）降低，HDL-C水平（+1.2 mg/dl，P=0.006）升高，但兩組間脂質(zhì)譜變化無(wú)差異。隨訪期間ET組平均生存概高于SCH1組但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.2%vs 76.4%，P=0.370），同時(shí)明顯高于SCH2組（83.2%vs 64.2%，P＜0.001）；而SCH1組和SCH2組比較，平均生存概相似（76.4%% vs 64.2%，P=0.060）。

不同血清TSH水平組別復(fù)合心血管事件預(yù)測(cè)因子的多因素Cox回歸分析（表3）：模型1分析顯示，TSH ≥4.5 mIU/L與糖尿病、總支架長(zhǎng)度（TSL）、既往PCI史、BMI降低及第一代DES是復(fù)合心血管事件的預(yù)測(cè)因子；亞組分析（模型2）顯示，TSH≥7.0 mIU/L是復(fù)合事件的預(yù)測(cè)因子，而TSH 4.5～6.9 mIU/L不再與復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

表2 ET組和SCH組隨訪結(jié)果比較 [例(%)]

表3 復(fù)合事件預(yù)測(cè)因子的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究顯示，SCH與PCI后再次血運(yùn)重建、心臟死亡和復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。而且隨著血清TSH水平的升高，復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。SCH對(duì)不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)面影響在單支病變患者、較長(zhǎng)TSL（≥38 mm）、既往PCI、血清LDL-C水平降低和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平升高的患者中更為明顯。SCH與支架內(nèi)再狹窄患者再次PCI的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但不適用于新發(fā)冠狀動(dòng)脈病變。本研究結(jié)果與Parent等[7]研究結(jié)果一致，該研究報(bào)道基于血清TSH水平定義的甲狀腺功能減退癥和SCH與PCI后主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

有研究顯示，SCH可增加亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，類似于甲狀腺功能減退癥[8]。但SCH對(duì)脂質(zhì)代謝的影響一直存在爭(zhēng)議。在本研究中，ET組和SCH組在基線或隨訪期間的脂質(zhì)譜變化無(wú)顯著差異。但最近一項(xiàng)分析表明SCH與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL -C）、甘油三酯水平增加有關(guān)[9]。Khan等[10]發(fā)現(xiàn)，血清脂蛋白（a）水平在SCH患者中明顯增加。與甲狀腺功能減退癥類似，SCH與全身性炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[11]，導(dǎo)致SCH患者冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生率更高[12]。而Nath等[13]研究發(fā)現(xiàn)，接受PCI的患者中多支血管病變?cè)贓T患者中比在甲狀腺功能減退癥中發(fā)生率更高。

本研究提示，SCH組非致死性MI的發(fā)生率高于ET組，可能是SCH組BNP水平升高、左心室收縮功能障礙發(fā)生率高的原因。Tuliani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者PCI后的臨床結(jié)果通常比穩(wěn)定性心絞痛患者更差。但本研究發(fā)現(xiàn)，支架平均直徑和TSL在SCH和ET組間無(wú)差異，多因素Cox回歸分析結(jié)果還表明，SCH與復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)與STEMI無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

就支架內(nèi)再狹窄和新發(fā)狹窄病變而言，我們發(fā)現(xiàn)SCH組發(fā)生率均高于ET組。Pandrc等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SCH是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能與SCH導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮受損、痙攣，炎性細(xì)胞聚集引起的過度內(nèi)皮增殖有關(guān)；此外可能是SCH通過抑制脂蛋白酯酶活性，使之血清膽固醇清除能力下降，促進(jìn)支架前后端動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。支架內(nèi)再狹窄的再次PCI率較低，可能與本研究中患者的臨床特點(diǎn)和血管造影特征有關(guān)，以及糖尿病和慢性腎臟病的發(fā)生率較低，TSL較短，平均支架直徑較之其他研究[16-17]較小?？傊琒CH患者PCI后預(yù)后較差，TSH≥7.0 mIU/L時(shí)心血管復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，PCI后的患者應(yīng)定期評(píng)估甲狀腺功能，密切觀察不良心血管事件的發(fā)生情況。