許建國，馬龍，尤濤，移康，陳峙公，楊珂欣，王丹

先天性心臟病（CHD）是出生缺陷中最常見的先天畸形，是新生兒死亡的主要原因，其治療已成為當(dāng)今重要的公共衛(wèi)生問題[1]。房間隔缺損（ASD）是最常見的先天性心臟病之一，其發(fā)病率約占所有CHD的13%，平均每1000名新生兒中約1.64名患有房間隔缺損[2]。ASD最初可能無癥狀，在有右心房和或右心室擴(kuò)大的情況下建議及早手術(shù)關(guān)閉，即使對(duì)于無癥狀的患者也是如此[3]。

1976年，King等開創(chuàng)性地用封堵裝置經(jīng)皮介入來治療ASD[4]，這種術(shù)式通常需在X線與經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖（TTE）的共同監(jiān)視和引導(dǎo)下進(jìn)行，因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、無需體外循環(huán)等特點(diǎn)，已在臨床上廣泛應(yīng)用[5]。在2000年的中國，西京醫(yī)院心血管外科將導(dǎo)管封堵技術(shù)與右側(cè)小切口所結(jié)合，首次完成經(jīng)胸ASD封堵術(shù)[6]。這種術(shù)式在右胸壁做一2～3 cm切口，全程在超聲引導(dǎo)下，不需體外循環(huán)和透視。隨著技術(shù)的提高，經(jīng)胸封堵治療ASD在中國的許多心血管外科得到普及，并有相關(guān)文獻(xiàn)及隨訪證實(shí)了這種術(shù)式的安全性和有效性[7,8]。為避免放射線和造影劑對(duì)患者及醫(yī)護(hù)人員帶來的潛在損傷，近年來有學(xué)者嘗試在單純經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）或TTE引導(dǎo)下經(jīng)皮介入治療ASD[9,10]，避免了放射線和造影劑的使用，而且比放射線對(duì)心內(nèi)解剖顯影更加精確，能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)封堵后殘余分流的情況及封堵器對(duì)二尖瓣、肺靜脈開口等周圍組織的影響[11,12]。

一些臨床研究已經(jīng)比較了單純超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下經(jīng)皮封堵和經(jīng)胸封堵兩種不同入路術(shù)式治療ASD的預(yù)后療效，但已有臨床研究數(shù)據(jù)存在其局限性，對(duì)于兩種術(shù)式療效優(yōu)越性比較無明確結(jié)果。基于以上存在的問題，我們采用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)比較單純超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下經(jīng)皮封堵和經(jīng)胸封堵兩種術(shù)式治療ASD的安全性及有效性，以期對(duì)臨床術(shù)式的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上的支持與參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象入院檢查經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖明確診斷為ASD患者且排外其他疾病。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組采用TTE或TEE引導(dǎo)下經(jīng)皮ASD封堵術(shù)，對(duì)照組采用經(jīng)胸ASD封堵術(shù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)以手術(shù)成功率、總并發(fā)癥發(fā)生率、殘余分流發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、手術(shù)花費(fèi)等為指標(biāo)，判定比較兩種術(shù)式的療效收益和技術(shù)安全性。總并發(fā)癥包括術(shù)后發(fā)生的所有并發(fā)癥，殘余分流為術(shù)后即刻殘余分流。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究分組中含有其他先天性心臟?。ㄈ缡议g隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等）；②摘要類型發(fā)表無提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)雷同的文獻(xiàn)；④同一作者或機(jī)構(gòu)發(fā)表同類研究，選擇隨訪時(shí)間長(zhǎng)或質(zhì)量更高的一篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略檢索在線電子數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase。中文檢索詞包括：ASD，經(jīng)皮，經(jīng)導(dǎo)管，微創(chuàng)，經(jīng)胸。英文檢索式為：(((("Heart Septal Defects, Atrial"[Mesh]) AND "Atrial Septal Defect")) AND (((percutaneous) OR transcatheter) OR transcutaneous)) AND echocardiography。檢索時(shí)間范圍為2000年1月～2018年8月，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法收集 2000～2018年國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)術(shù)式比較的研究文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名人員獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，首先閱讀題目及摘要，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)再閱讀全文，并對(duì)納入的研究進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)及基本特征信息的提取。提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容交叉核對(duì)，如有分歧向第三位研究者咨詢解決。納入研究基本特征信息包括：第一作者、發(fā)表年份、國家地區(qū)、研究時(shí)間、研究人數(shù)及分布、基線資料、圍術(shù)期資料等。選擇Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[11]作為隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)相關(guān)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane系統(tǒng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料以危險(xiǎn)比（RR）及95%CI表示。因研究設(shè)計(jì)無法采用盲法，各研究間規(guī)模大小不同，兩組個(gè)體年齡選擇標(biāo)準(zhǔn)有差異，結(jié)局指標(biāo)的表達(dá)方式、測(cè)量方法和單位也不盡相同等，使得研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件Endnote x8進(jìn)行文獻(xiàn)查重后共檢索到1154（中文629+英文525）篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除其中不符合要求的文獻(xiàn)1088篇。對(duì)全文進(jìn)行閱讀及質(zhì)量評(píng)價(jià)后，排除文獻(xiàn)60篇，最終得到6篇文獻(xiàn)[14-19]，包括前瞻性隊(duì)列研究[14,19]和歷史回顧性隊(duì)列研究[15-18]。共納入病例數(shù)304人，其中經(jīng)皮封堵組137人，放射線組167人。文獻(xiàn)檢索和篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)崔亞洲[17]、吳澄[20]兩篇研究中試驗(yàn)組采用TTE引導(dǎo)下封堵，郭曉博[14]、董文通[16]、張偉[18]三篇研究中試驗(yàn)組采用TEE引導(dǎo)下封堵，許春雷[15]的研究中試驗(yàn)組患者采用TTE或TEE引導(dǎo)下進(jìn)行封堵，具體文獻(xiàn)特征信息見表1。NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)量表下納入文獻(xiàn)得分為6～9分（滿分9分），只有低風(fēng)險(xiǎn)得分。郭曉博[14]、許春雷[15]研究中對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，吳澄[20]研究中未說明是否隨訪，董文通、崔亞洲、張偉三篇研究分別在術(shù)后1、3、6[17]、12[16,18]個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，但隨訪是否充分未進(jìn)行說明，具體結(jié)果見圖2和圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)成功率納入文獻(xiàn)中有5篇（共265人）記錄了手術(shù)成功率，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組手術(shù)成功率無差別（圖4）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分占比分布

2.3.2 總并發(fā)癥發(fā)生率納入文獻(xiàn)中有5篇（共279人）記錄了總并發(fā)癥發(fā)生率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組總并發(fā)癥發(fā)生率明顯縮短（RR=0.41，95%CI：0.24～0.72，P=0.002），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。

2.3.3 殘余分流發(fā)生率納入文獻(xiàn)中有3篇（共212人）記錄了殘余分流發(fā)生率，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組手術(shù)成功率無差別（圖6）。

圖4 手術(shù)成功率

圖5 總并發(fā)癥發(fā)生率

2.3.4 手術(shù)時(shí)間納入文獻(xiàn)中有5篇（共276人）記錄了手術(shù)時(shí)間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組手術(shù)時(shí)間明顯縮短（SMD=-2.35，95%CI：-2.90～-1.80，P＜0.00001），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖6 殘余分流發(fā)生率

2.3.5 住院時(shí)間納入文獻(xiàn)中有5篇（共279人）記錄了住院時(shí)間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組住院時(shí)間明顯縮短（SMD=-2.25，95%CI：-3.12～-1.39，P＜0.0001），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖8）。

2.3.6 手術(shù)花費(fèi)納入文獻(xiàn)中有4篇（共176人）記錄了手術(shù)花費(fèi)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組手術(shù)花費(fèi)無差別（圖9）。

圖7 手術(shù)時(shí)間

圖8 住院時(shí)間

圖9 手術(shù)花費(fèi)

3 討論

1999年，Ewert等在單純超聲引導(dǎo)下對(duì)中央型ASD進(jìn)行封堵，避免了放射線輻射對(duì)醫(yī)患人員的損傷，以及醫(yī)務(wù)人員穿著鉛衣而帶來的高強(qiáng)度勞動(dòng)，優(yōu)化了ASD介入封堵的治療方案[20,21]。由于超聲能夠清晰顯示心腔內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流并具有實(shí)時(shí)顯像的特點(diǎn)，故在先天性心臟病的篩查診斷，術(shù)前適應(yīng)證選擇，傳統(tǒng)封堵術(shù)中輔助監(jiān)測(cè)，術(shù)后評(píng)價(jià)封堵效果，出院后隨診等發(fā)揮著不可或缺的作用。經(jīng)皮介入封堵中全程應(yīng)用超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，保證了手術(shù)操作的連貫性和安全性，并且能夠即刻觀察封堵器釋放是否充分、位置是否合適、房室瓣是否受影響、是否有殘余分流等所有信息[22,23]。當(dāng)確定置入封堵器準(zhǔn)確無誤后，可在超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)下，釋放封堵器，進(jìn)一步評(píng)估封堵效果，確認(rèn)封堵成功[24]。

經(jīng)胸微創(chuàng)ASD封堵術(shù)是在導(dǎo)管介入ASD封堵術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)改進(jìn)與發(fā)展而來的一種微創(chuàng)治療雜交方法，它不需體外循環(huán)機(jī)和大型心血管造影設(shè)備，避免體外循環(huán)對(duì)機(jī)體的損傷和心肌缺血再灌注損傷[25]，輸送管道短，閉合器正向面對(duì)ASD釋放，放置更直接，牽拉試驗(yàn)較經(jīng)皮封堵的方式更為可靠[26]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮ASD封堵術(shù)要求術(shù)者對(duì)人體血管走行、心內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及超聲技術(shù)有較好的掌握，由于導(dǎo)絲及封堵器需通過鞘管，在超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下從股靜脈穿刺點(diǎn)經(jīng)下腔靜脈順行至右心房，其手術(shù)入路行程相對(duì)較長(zhǎng)，要求外周血管較粗，這就增加了出血、損傷外周血管等風(fēng)險(xiǎn)，也是患兒在低齡、低體質(zhì)量時(shí)不能行經(jīng)皮介入封堵的主要原因[27]。同時(shí)經(jīng)皮ASD封堵術(shù)對(duì)房缺位置分型有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，只適用于缺損典型的、邊緣完整的患者，并不適合所有分型的房缺。對(duì)于不滿足經(jīng)皮封堵適應(yīng)證的患者，可考慮經(jīng)胸封堵作為代替治療方案。

本次Meta分析結(jié)果顯示：兩組在手術(shù)成功率、殘余分流發(fā)生率和手術(shù)花費(fèi)的比較中均無差別。在總并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間比較上經(jīng)皮封堵組低于經(jīng)胸封堵組。經(jīng)皮封堵與經(jīng)胸封堵療效相當(dāng)，經(jīng)胸封堵手術(shù)入路行程短，需在胸壁做一小切口，使封堵更加可靠安全的同時(shí)但也對(duì)患者產(chǎn)生了一定損傷，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于經(jīng)皮封堵，同時(shí)延長(zhǎng)了患者的術(shù)后康復(fù)時(shí)間。

本次研究的局限性：部分納入研究術(shù)后隨訪時(shí)間僅做定性描述且失訪率未知；分組根據(jù)患者房缺類型選擇合適手術(shù)方案，不能比較兩種術(shù)式的適應(yīng)證；經(jīng)胸封堵術(shù)式目前只在中國普遍推廣，納入人群均為中國人，可能存在人種的差異；由于存在許多醫(yī)療道德、倫理方面的原因，以及無法采用盲法進(jìn)行分組，故設(shè)計(jì)和實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在世界范圍內(nèi)都顯得很困難，納入研究缺乏RCT，可能對(duì)本研究結(jié)果的論證強(qiáng)度造成影響；納入研究數(shù)量較少，Meta分析結(jié)果仍需大樣本高級(jí)別證據(jù)驗(yàn)證支持。

綜上所述，超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下經(jīng)皮封堵或經(jīng)胸封堵兩種術(shù)式治療效果相當(dāng)，經(jīng)皮封堵對(duì)患者創(chuàng)傷較小，患者術(shù)后恢復(fù)較快。經(jīng)胸封堵仍可作為不適于經(jīng)皮封堵患者的代替治療手術(shù)方案。以上結(jié)果仍需大樣本的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及更多高級(jí)別的證據(jù)來支持驗(yàn)證。