于莎莎 趙云

創(chuàng)傷、缺血、高眼壓、藥物中毒、代謝障礙等多種因素均可以造成視神經(jīng)的不可逆性損傷，由于這些損傷過程機制復(fù)雜，尚未完全明了，因此還沒有十分有效的治療方法。細(xì)胞因子是一大類低分子多肽或糖肽的統(tǒng)稱，它們主要以內(nèi)分泌和旁分泌的形式分泌，主要功能包括對細(xì)胞分化、增殖、存活、凋亡及機體免疫起到調(diào)節(jié)作用，可由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞所產(chǎn)生，也可由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等非免疫細(xì)胞產(chǎn)生[1]。視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells,RGCs)凋亡的主要原因之一是神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTF)的剝奪，NTF能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活和誘導(dǎo)軸突的生長，對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的組織細(xì)胞均具有廣泛的生物學(xué)活性[2]。近年來多種研究表明，給予外源性的NTF能夠促進(jìn)視神經(jīng)損傷后RGCs 的再生和發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[3]。目前臨床上視神經(jīng)損傷的治療方法療效有限，因此，探索包括NTF在內(nèi)的細(xì)胞因子的治療價值具有廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)就眼科研究中主要的幾種細(xì)胞因子，如睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNIF)、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic flactor,GDNF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、血漿凝血因子(plasma coagulation factor,F)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)等在視神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用綜述如下。

1 CNIF

CNIF屬于生物活性因子，它廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)中，對損傷神經(jīng)具有一定的修復(fù)作用[4]。Cen等[5]研究了CNIF對巨噬細(xì)胞的趨化作用，以及巨噬細(xì)胞是否參與了視神經(jīng)損傷后CNIF相關(guān)的RGCs保護(hù)和軸突再生的作用。他們制作大鼠視神經(jīng)橫斷損傷模型，并用自體周圍神經(jīng)移植的方法促進(jìn)軸突斷端修復(fù)。同時進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射CNIF予以治療。結(jié)果表明玻璃體內(nèi)注射CNIF能夠促進(jìn)RGCs修復(fù)和軸突再生，同時對眼內(nèi)巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生影響。CNIF對血液中的巨噬細(xì)胞也具有明顯的趨化性。并進(jìn)一步證明在CNIF參與RGCs保護(hù)的過程中，血液來源的巨噬細(xì)胞只是被其引導(dǎo)聚集，而沒有增殖。CNIF只是一種化學(xué)引物，而不是血液來源的巨噬細(xì)胞的擴(kuò)散增強劑。這項研究對理解CNIF的生理功能提供了重要的補充。Yin等[6]利用玻璃體內(nèi)注射CNIF和嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞的方法促進(jìn)顱腦損傷導(dǎo)致的視神經(jīng)離斷后遠(yuǎn)期神經(jīng)再生。通過比較單獨向玻璃體內(nèi)注射嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞或CNIF，以及同時注射兩種成分這三種治療方法對于視神經(jīng)損傷大鼠的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合注射CNIF和嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞治療組相對于任一單獨治療組都具有更好的視神經(jīng)保護(hù)效果。Mathews等[7]又通過實驗證明CNIF能夠在缺血性視神經(jīng)病變中發(fā)揮RGCs保護(hù)作用，提示CNIF可能對非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變具有治療作用。Jiang等[8]研究了玻璃體內(nèi)注射CNIF和胃內(nèi)注射給予當(dāng)歸白芍光動力復(fù)方顆粒的聯(lián)合治療效果。利用家兔視神經(jīng)鉗夾傷模型，給予玻璃體內(nèi)注射一次重組人CNIF治療，同時從造模后第4天開始給予胃內(nèi)注射4 g·kg-1含有當(dāng)歸和白芍的光動力復(fù)方顆粒，之后每隔1 d 1次，連續(xù) 30 d。利用病理組織學(xué)檢查和視神經(jīng)拉伸試驗證明，應(yīng)用光動力復(fù)方顆粒和CNIF聯(lián)合治療可提升損傷視神經(jīng)的組織病理學(xué)和生物力學(xué)水平，聯(lián)合治療比單獨應(yīng)用其中任何一種方法都更有效。

2 GDNF

GDNF也是一種重要的促神經(jīng)生長因子。Koeberle等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在視神經(jīng)橫斷傷后向玻璃體內(nèi)注射GDNF可以延緩RGCs死亡的起始時間，同時提高了損傷后7 d、10 d和14 d存活的RGCs數(shù)量。表明GDNF能夠提高視神經(jīng)損傷后RGCs存活率，這一作用可能是通過影響凋亡過程中的重要步驟實現(xiàn)的。但GDNF具體發(fā)揮作用的機制仍有待研究。Kilic等[10]認(rèn)為GDNF對包括RGCs在內(nèi)的多種神經(jīng)細(xì)胞具有有效的神經(jīng)營養(yǎng)作用，它對多種神經(jīng)退行性疾病具有潛在的治療作用。他們通過實驗發(fā)現(xiàn)GDNF可以減少天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-3陽性細(xì)胞的數(shù)量，從而認(rèn)為其視神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過調(diào)節(jié)增強有效跨膜轉(zhuǎn)運實現(xiàn)的。Liu等[11]研究嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞移植聯(lián)合GDNF玻璃體腔注射治療對成年大鼠視神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)的影響作用。研究者向視神經(jīng)鉗夾傷大鼠的玻璃體內(nèi)注射GDNF，同時于損傷的視神經(jīng)處進(jìn)行嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞移植治療，聯(lián)合治療組分別與2種方法單獨治療組效果進(jìn)行比較。利用視覺誘發(fā)電位檢查評價各組的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種方法聯(lián)合治療對大鼠視神經(jīng)損傷模型具有更好的治療效果。

3 PEDF

PEDF是由多個片段組成的多肽，具有抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抑制新生血管的作用[12]。Vigneswara等[13]為證實PEDF對RGCs的保護(hù)作用，制作了大鼠視神經(jīng)橫斷傷模型，然后分別利用玻璃體內(nèi)注射PBS、PEDF和cAMP聯(lián)合PEDF 3種方法治療 7 d。通過熒光金標(biāo)記RGCs數(shù)量，GAP43抗體檢測神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突再生情況，以比較3種治療方法的療效。結(jié)果表明PEDF能夠在視神經(jīng)離斷傷后減少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，增加再生軸突的數(shù)量，且聯(lián)合治療效果更好。隨后Vigeswara等[14]又通過實驗證明了PEDF能夠促進(jìn)視神經(jīng)損傷后RGCs存活和軸突再生。在實驗中他們研究了PEDF中的一個片段，即PEDF-34在體外培養(yǎng)條件下對視神經(jīng)的保護(hù)作用。并比較了通過玻璃體內(nèi)注射和點眼給藥2種治療方式對視神經(jīng)損傷動物模型的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)動物實驗中2種給藥方式都起到了促進(jìn)RGCs再生的作用，而每天通過局部點眼給藥的方式給予PEDF-34組比每周玻璃體內(nèi)注射給藥組對RGCs的保護(hù)作用效果更好，點眼給藥方式通過直接影響視網(wǎng)膜神經(jīng)元和間接影響視網(wǎng)膜其他細(xì)胞促進(jìn)了軸突再生。因此他們認(rèn)為PEDF是一種具有促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用的多功能蛋白。PEDF的活性周期很短，在沒有藥物緩釋系統(tǒng)的情況下往往需要多次眼內(nèi)注射以保持有效的治療濃度。然而多次玻璃體內(nèi)注射有可能引起局部損傷或感染的發(fā)生。為了克服這一點，Zhang等[15]研究了一種基于干細(xì)胞的緩釋給藥系統(tǒng)，以提供PEDF新的治療途徑。他們選取每周給予玻璃體內(nèi)注射PEDF、每周注射PBS和視網(wǎng)膜下移植基于神經(jīng)干細(xì)胞的眼內(nèi)緩釋PEDF給藥系統(tǒng)這3種治療方式，比較三者對視神經(jīng)損傷后RGCs的生存和軸突再生的影響。研究者通過Western blot檢測治療2周后3組的PEDF蛋白水平。利用視網(wǎng)膜鋪片和免疫組織化學(xué)檢查治療2周和4周后RGCs存活和軸突再生情況。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞緩釋PEDF組的PEDF水平高于單純注射組，并且能更為有效地促進(jìn)RGCs存活和軸突再生。該研究證實視網(wǎng)膜下移植具有PEDF分泌能力的神經(jīng)干細(xì)胞能夠維持PEDF處于高濃度水平，干細(xì)胞還能分化為神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并能夠在視神經(jīng)損傷后顯著地提高RGCs的存活率，促進(jìn)軸突再生。

4 G-CSF

G-CSF主要作用于骨髓造血系統(tǒng)，能夠作用于造血祖細(xì)胞，促進(jìn)粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞成熟，促進(jìn)這些細(xì)胞向外周血的釋放[16]。近來有研究者開始嘗試探索其是否具有視神經(jīng)保護(hù)的潛能。Tsai等[17]研究了G-CSF在大鼠視神經(jīng)橫斷傷模型的RGCs退行性變中所起到的作用。他們制作大鼠視神經(jīng)損傷模型后立即給予皮下注射G-CSF治療，并與皮下注射PBS的對照組比較療效。利用熒光金視上丘逆行標(biāo)記研究RGCs數(shù)量，利用閃光視覺誘發(fā)電位研究治療后視功能恢復(fù)效果。TUNEL、Western blot檢查和免疫組織化學(xué)檢查視網(wǎng)膜中的磷酸化蛋白激酶B和視神經(jīng)斷端的巨噬細(xì)胞標(biāo)記物ED1的表達(dá)。2周后的檢查結(jié)果表明，G-CSF顯著提高了RGCs的細(xì)胞密度。閃光視覺誘發(fā)電位結(jié)果顯示G-CSF治療組具有更好的視功能。TUNEL檢查顯示G-CSF治療后的視神經(jīng)橫斷傷大鼠視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞數(shù)量較少。G-CSF治療后磷酸化蛋白激酶B上調(diào)，視神經(jīng)斷端周圍ED1陽性細(xì)胞數(shù)量減少。結(jié)果表明G-CSF不僅能夠從結(jié)構(gòu)上增加RGCs密度，且閃光視覺誘發(fā)電位檢查顯示其改善了視神經(jīng)功能。因此研究者認(rèn)為G-CSF發(fā)揮抗神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用可能是通過影響磷酸化蛋白激酶B信號通路，同時抑制視神經(jīng)斷端周圍炎癥反應(yīng)實現(xiàn)的。G-CSF在調(diào)控中性粒細(xì)胞數(shù)量方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而這一功能的發(fā)揮是通過G-CSF受體介導(dǎo)的。近來有研究發(fā)現(xiàn)這種受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，以往的部分研究也證實了G-CSF可以在視神經(jīng)損傷動物模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。然而對其發(fā)揮作用的具體機制仍需進(jìn)一步研究。Frank等[18]發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外環(huán)境中RGCs能夠持續(xù)分泌G-CSF受體。因此他們認(rèn)為G-CSF應(yīng)該能夠作為RGCs的神經(jīng)保護(hù)劑。他們發(fā)現(xiàn)給予皮下注射G-CSF治療后能夠產(chǎn)生劑量依賴性的視神經(jīng)保護(hù)作用。而在以往研究中多數(shù)研究者認(rèn)為G-CSF是作為干細(xì)胞動員的調(diào)控因子來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的，對其單獨應(yīng)用治療視神經(jīng)損傷的潛能認(rèn)識不足。在給藥方式方面，研究者研究了通過玻璃體腔注射和皮下注射G-CSF這兩種途徑進(jìn)行治療的效果。結(jié)果表明這兩種給藥方式都在一定程度上減少了RGCs死亡。這項研究表明G-CSF至少能在一定程度上獨立于干細(xì)胞發(fā)揮治療作用，這就為臨床上將G-CSF作為神經(jīng)退行性疾病和青光眼等疾病的治療選擇提供了更多證據(jù)。Huang等[19]研究了視神經(jīng)橫斷傷后自分泌機制在G-CSF對抗RGCs凋亡過程中所發(fā)揮的作用。研究者觀察了G-CSF和G-CSF受體在正常大鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)情況。免疫熒光染色檢查顯示G-CSF免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞與RGCs、Müller細(xì)胞、水平或無長突細(xì)胞共同存在。這些結(jié)果提示G-CSF在視網(wǎng)膜中是一種內(nèi)源性配體。半定量RT-PCR檢查發(fā)現(xiàn)G-CSF及其受體在離斷傷后的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生了上調(diào)。同時研究者發(fā)現(xiàn)G-CSF具有促進(jìn)造血干細(xì)胞向組織中分化轉(zhuǎn)移以修復(fù)損傷的中樞神經(jīng)細(xì)胞的作用。G-CSF可能是通過直接激活固有的G-CSF受體和下游信號通路以啟動視網(wǎng)膜中內(nèi)源性保護(hù)性信號通路，從而在視神經(jīng)損傷后發(fā)揮RGCs保護(hù)作用的。

5 F

與哺乳動物不同，魚類RGCs具有在視神經(jīng)離斷傷后軸突自主修復(fù)的能力。在魚類視神經(jīng)修復(fù)過程中，大量的基因曾被認(rèn)為與編碼修復(fù)相關(guān)因子有關(guān)。利用分子克隆技術(shù)，Sugitani等[20]找到了兩種屬于谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶家族的cDNA克隆的不規(guī)則基因，一種調(diào)控F，另一種調(diào)控視網(wǎng)膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(glutamine transferase,GGT)，這兩種基因被認(rèn)為與視神經(jīng)修復(fù)有關(guān)。在視神經(jīng)損傷后的前2 d RGCs中F的mRNA開始增加，第5-7天達(dá)高峰，在視神經(jīng)損傷后20 d左右回到正常水平。而視網(wǎng)膜GGT mRNA在第5-10天開始增多，第20天左右達(dá)峰值，在視神經(jīng)損傷后40 d逐漸下降。研究者又利用視網(wǎng)膜外植體培養(yǎng)系統(tǒng)研究了重組視網(wǎng)膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶蛋白和F對其的影響。結(jié)果表明F能夠有效促進(jìn)完整視網(wǎng)膜植片中的神經(jīng)生長。而GGT只能對視神經(jīng)損傷5～7 d后受到應(yīng)激刺激的視網(wǎng)膜產(chǎn)生促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。因此他們認(rèn)為F和GGT對視神經(jīng)損傷后的修復(fù)過程具有重要的促進(jìn)作用。Sugitani等[21]在之前的研究中從金魚視網(wǎng)膜中分離出了GGT，并發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外環(huán)境中視神經(jīng)損傷后1-6周的RGCs中GGT的mRNA表達(dá)水平升高，且這一過程具有促進(jìn)視神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。為了尋找更多可能發(fā)揮修復(fù)作用的GGT類型，他們利用特殊的FITC標(biāo)記底物肽來篩選其他類型的GGT，并評價其對視神經(jīng)的修復(fù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有F能夠在金魚視神經(jīng)損傷后起到促進(jìn)視神經(jīng)修復(fù)的作用。因此研究者克隆了FA亞族的全長cDNA，并研究在金魚視神經(jīng)和視網(wǎng)膜修復(fù)過程中FA亞族表達(dá)的變化。視神經(jīng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了FA亞族。FA亞族mRNA于視神經(jīng)橫斷傷后1 h在視神經(jīng)斷端最先被檢測到，并能夠在視神經(jīng)損傷40 d內(nèi)長期持續(xù)的表達(dá)。而RGCs中的FA亞族的mRNA和蛋白只在視神經(jīng)損傷后3～10 d的短時間內(nèi)有所上調(diào)。利用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法制作的轉(zhuǎn)染有FA亞族的RGCs表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)再生作用。RGCs中的 FA 亞族的短暫性增長促進(jìn)了RGCs斷端軸突的再生。由此證明了F具有促進(jìn)視神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。

6 EPO

近年來EPO被證明在中樞神經(jīng)損傷后具有神經(jīng)保護(hù)作用[22]。EPO具有促進(jìn)神經(jīng)元有絲分裂以恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的能力，但其對視神經(jīng)的神經(jīng)保護(hù)能力和機制尚待研究。Kretz等[23]比較了成人視神經(jīng)病變后的RGCs在加入和不加入EPO的體外培養(yǎng)基中的生長情況。結(jié)果證明EPO具有對RGCs的神經(jīng)保護(hù)作用和再生能力。King等[24]評估了EPO在成年大鼠視神經(jīng)橫斷傷動物模型中的神經(jīng)保護(hù)能力。研究者在橫斷傷后立即給予玻璃體內(nèi)注射EPO治療。發(fā)現(xiàn)注射入玻璃體內(nèi)的EPO顯著促進(jìn)了眼球和視神經(jīng)斷端之間的RGCs胞體和軸突的再生，同時還促進(jìn)了眼球后視神經(jīng)中RGCs軸突的數(shù)量增長。因此研究者認(rèn)為注入體內(nèi)的EPO既有促進(jìn)神經(jīng)再生作用，又有神經(jīng)保護(hù)作用。Wang等[25]也通過實驗研究了重組人EPO在視神經(jīng)損傷后對軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)方面的作用。研究者制作大鼠視神經(jīng)鉗夾傷模型，并在損傷后立即給予玻璃體內(nèi)注射重組人EPO治療，對照組給予玻璃體內(nèi)注射生理鹽水治療。通過免疫組織化學(xué)檢查神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43的表達(dá)，并用閃光視覺誘發(fā)電位檢查損傷前、損傷當(dāng)時、損傷后1周、損傷后2周的視覺電生理情況。結(jié)果在正常大鼠視網(wǎng)膜中沒有檢測到神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43，生理鹽水對照組的神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43表達(dá)水平在損傷后1周開始升高，2周后下降。在重組人EPO治療組，神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43的表達(dá)水平在損傷后第1周和第2周都處在相對高水平。在損傷后的每個時間點，重組人EPO治療組中神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43的表達(dá)均顯著高于對照組。閃光視覺誘發(fā)電位檢查在視神經(jīng)損傷后能夠立即發(fā)現(xiàn)明顯的變化，這種改變包括P1波的顯著延遲和振幅下降。在對照組治療1周后這種變化依然明顯，在第2周，振幅小幅度的恢復(fù)到正常值的28.23%。重組人EPO治療組與對照組相比，在損傷后第1周和第2周恢復(fù)程度顯著，延遲更接近于正常水平，且振幅在第2周時恢復(fù)到正常水平的65.51%。因此研究者認(rèn)為在視神經(jīng)損傷后給予重組人EPO治療能夠促進(jìn)神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43的表達(dá)，并增加其蛋白濃度，同時視神經(jīng)的傳導(dǎo)速度也顯著恢復(fù)。所以他們認(rèn)為重組人EPO具有對損傷視神經(jīng)的神經(jīng)保護(hù)作用，并能夠提高視神經(jīng)功能。Entezari等[26]研究了急性外傷性視神經(jīng)病變患者靜脈注射EPO治療后視功能和色覺的變化情況。對18例在2周內(nèi)診斷為急性外傷性視神經(jīng)病變的患者給予連續(xù)3 d的每天20 000 IU的EPO靜脈注射治療。于治療前、治療后1個月和治療后3個月進(jìn)行最佳矯正視力和色覺檢查以評價治療效果，并對3個時間點的結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果表明靜脈注射EPO治療可以顯著提高急性外傷性視神經(jīng)病變患者的最佳矯正視力和色覺。然而長期應(yīng)用EPO會引起血紅細(xì)胞增多癥。為了減少這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，Sullivan等[27]研制了一種在76號基因位點含有一個精氨酸突變?yōu)楣劝彼岬母牧夹虴PO。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)這種改良型EPO和廣泛使用的普通型具有相同的療效，同樣可以保護(hù)視網(wǎng)膜變性和青光眼小鼠模型中的視網(wǎng)膜神經(jīng)元。然而改良型EPO卻沒有那么強的促紅細(xì)胞生成作用，這樣就可以在不顯著升高紅細(xì)胞比容的情況下發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。他們利用小鼠視神經(jīng)損傷模型，分析不同劑量改良型EPO對小鼠視神經(jīng)的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)改良型EPO對RGCs的保護(hù)作用表現(xiàn)出劑量依賴性，同時改良型EPO相比于普通型對紅細(xì)胞比容增長的影響相對較小。Tan等[28]研究了Rho/ROCK信號通路是否在EPO促進(jìn)大鼠外傷性視神經(jīng)病變模型中RGCs軸突再生方面發(fā)揮作用。研究者通過實驗發(fā)現(xiàn)EPO和ROCK抑制劑Y-27632均能顯著提高實驗動物的RGCs的存活率，促進(jìn)軸突修復(fù)再生。通過免疫組織化學(xué)和免疫印跡檢查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用EPO和Y-27632均會使RhoA失活、ROCK-1和ROCK-2的表達(dá)減少，同時增加神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43的表達(dá)。EPO在下調(diào)活化的RhoA、ROCK-1和ROCK-2表達(dá)的同時，有大量的再生軸突出現(xiàn)。因此他們認(rèn)為Rho/ROCK信號通路參與了EPO促進(jìn)外傷性視神經(jīng)病變中RGCs軸突再生的作用。