陳若瑜，寧博涵綜述，彭 華審校

0 引 言

呼吸道變應(yīng)性疾病以氣道高反應(yīng)、氣道阻塞以及多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與的氣道炎癥反應(yīng)為主要特征［1-3］。其中，白三烯是重要的炎癥介質(zhì)，包括白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4）、白三烯C4（leukotriene C4，LTC4）、白三烯 D4（leukotriene D4，LTD4）、白三烯E4（leukotriene E4，LTE4）后三者又合稱為半胱氨酸白三烯（Cysteinyl LTs，CysLTs）。它們通過與多種細(xì)胞細(xì)胞膜上的特異性白三烯受體（leukotriene receptor，LTR）結(jié)合，參與炎癥細(xì)胞趨化、收縮氣道平滑肌、增加血管通透性、氣道重塑等多個重要環(huán)節(jié)，促進(jìn)變應(yīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展［4］。孟魯司特（Montelukast）是一種選擇性較高的白三烯受 體 拮 抗 劑（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作為一種安全有效的抗炎藥物，已被推薦應(yīng)用于多種炎癥相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾?。?］。近年來，國內(nèi)外已有大量實(shí)驗研究和臨床研究結(jié)果肯定了孟魯司特在治療呼吸道變應(yīng)性疾病方面的療效，這些疾病主要包括變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）、咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（non-asthmatic eosinophilic bronchitis，NAEB）等，本文針對孟魯司特治療呼吸道變應(yīng)性疾病近年研究的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 白三烯及其受體概述

1.1 白三烯的主要來源白三烯是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。白三烯可以由體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生，如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等［5］。白三烯的合成主要依賴5-脂氧酶通路，細(xì)胞的磷脂雙分子層在多種刺激物的作用下，由磷脂酶A2催化產(chǎn)生花生四烯酸，后者再由活化的5-脂氧酶催化產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物L(fēng)TA4，再代謝生成 LTB4、LTC4、LTE4。由于 LTC4、LTD4和LTE4都含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)，因此三者又被合稱為CysLTs［4］。

1.2 白三烯和LTR的生物學(xué)功能白三烯通過結(jié)合細(xì)胞膜上的特異性LTR而發(fā)揮作用。LTR按激活物不同分2種:LTB4激活的BLT受體和CysLTs激活的CysLT受體。BLT受體包括BLT1受體和BLT2受體兩種亞型，BLT1受體是LTB4的高親和力受體，主要在白細(xì)胞上表達(dá)。BLT1受體的主要功能是通過與其配體結(jié)合參與白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。BLT2為低親和力受體，其功能可能與T細(xì)胞免疫有關(guān)。CysLT受體為G蛋白耦聯(lián)受體，根據(jù)其對經(jīng)典拮抗劑（如孟魯司特等）的敏感性不同可分為CysLT1受體和CysLT2受體，敏感者定義為CysLT1受體，不敏感者定義為CysLT2受體。CysLTs參與呼吸道變應(yīng)性疾病的發(fā)病過程主要是通過與CysLT1受體結(jié)合，發(fā)揮收縮氣管、增加血管通透性、促進(jìn)粘液分泌、促進(jìn)氣道重塑等作用［4］。目前缺乏CysLT2受體的選擇性拮抗劑，所以對它的研究相對較少。

2 孟魯司特與呼吸道變應(yīng)性疾病

2.1 孟魯司特的作用靶點(diǎn)孟魯司特是CysLT1受體的選擇性拮抗劑，其經(jīng)典的抗炎機(jī)制主要是通過與CysLTs競爭結(jié)合CysLT1受體來抑制由CysLTs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。但近年來的研究表明，除了與CysLT1結(jié)合發(fā)揮抗炎作用外，孟魯司特還可通過抑制活化的5-脂氧酶從而減少白三烯的產(chǎn)生、抑制人單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系中核因子-κB的活化、減少促炎蛋白基因的轉(zhuǎn)錄、拮抗P2Y受體相關(guān)的信號通路以抑制核苷酸介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化、抑制嗜酸性粒細(xì)胞的黏附等多種途徑來發(fā)揮有效的抗炎作用［6］。

2.2 孟魯司特與ARAR是一種常見的呼吸道變應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢，伴有流淚、眼癢等，嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和學(xué)習(xí)［7］。目前的藥物治療中包括抗組胺藥、鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇、LTRA 等［8，43］。白三烯是AR發(fā)病過程中的重要炎癥介質(zhì)，因而拮抗LT受體成為了臨床上治療AR的重要靶點(diǎn)。國內(nèi)外的研究者們針對LTRA治療AR進(jìn)行了大量探究性實(shí)驗。2014年，土耳其科學(xué)家做的一項動物實(shí)驗研究探究了潑尼松龍、孟魯司特、抗IgE抗體治療AR模型大鼠的療效，發(fā)現(xiàn)這三種藥物都能不同程度地降低血清IL-4和白三烯的水平，但孟魯司特治療組的效果更顯著［9］。另外一項動物實(shí)驗證實(shí)孟魯司特可以顯著降低AR小鼠鼻組織中IL-13的表達(dá)［10］，而IL-13在IgE合成、杯狀細(xì)胞增生、黏液分泌等過程中發(fā)揮重要作用，是AR發(fā)病過程中極為重要的細(xì)胞因子之一。因此，孟魯司特治療AR的機(jī)制，除了阻礙CysLT與受體結(jié)合外，可能還與它能有效減少IL-4、IL-13等炎癥因子的濃度，從而抑制炎癥細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)有關(guān)。這些實(shí)驗結(jié)果為明確孟魯司特的抗炎機(jī)制和開發(fā)孟魯司特其他藥用價值提供了重要依據(jù)。

自孟魯司特應(yīng)用于臨床以來，其治療AR的療效得到了越來越多試驗結(jié)果的肯定。人們認(rèn)識到孟魯司特尤其可以改善AR患者鼻塞、流涕、鼻癢等癥狀［7］。近年來，研究者們在孟魯司特與其他藥物聯(lián)用方面展開了一系列臨床研究。2018年的一項臨床Ⅲ期試驗比較了單獨(dú)使用孟魯司特和將其與左西替利嗪聯(lián)用的臨床療效和安全性［11］，結(jié)果表明孟魯司特聯(lián)合左西替利嗪較單獨(dú)使用孟魯司特治療AR更能顯著降低患者白天鼻癥狀評分。一項孟魯司特治療AR的Meta分析表明［12］，孟魯司特和抗組胺藥物都有助于改善AR患者的鼻部癥狀，孟魯司特治療的總體效果雖弱于抗組胺藥，但孟魯司特控制夜間癥狀的效果較抗組胺藥顯著，而聯(lián)用兩藥較單獨(dú)用藥更能改善患者的日間癥狀，由此可見，孟魯司特控制AR患者的日間癥狀和夜間癥狀療效肯定，抗組胺藥物與白三烯受體拮抗劑的療效相互補(bǔ)充，兩藥聯(lián)用治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥。此外，孟魯司特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用的療效也是值得肯定的。有學(xué)者進(jìn)行了為時8周的臨床觀察，結(jié)果顯示聯(lián)用兩藥的患者生活質(zhì)量改善更為顯著［13］。另外，研究者們還觀察了孟魯司特與其他非現(xiàn)有指南推薦藥物聯(lián)用的臨床效果，療效也得到了肯定。2017年有研究者將孟魯司特鈉與布拉酵母菌聯(lián)用治療AR，治療后發(fā)現(xiàn)孟魯司特與布拉酵母菌聯(lián)用與單獨(dú)使用孟魯司特相比，患者的鼻部癥狀評分顯著降低［14］。孟魯司特聯(lián)合中藥玉屏風(fēng)散治療AR，與單獨(dú)使用孟魯司特相比，聯(lián)用兩藥更能升高患者血清內(nèi)IgA、IgG水平，降低IgE、IL-6、IL-17、IL-23水平，提示孟魯司特聯(lián)合中藥玉屏風(fēng)散較單獨(dú)使用孟魯司特更能增強(qiáng)患者的免疫調(diào)節(jié)能力、抑制炎癥反應(yīng)［15］。因此，孟魯司特治療AR的療效確切，聯(lián)合抗組胺藥、吸入性糖皮質(zhì)激素、中藥等藥物治療AR可有效改善患者鼻部癥狀、提高患者生活質(zhì)量，效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。

2.3 孟魯司特與BABA是一種慢性呼吸道疾病，其特征主要是氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性以及氣道重構(gòu)。在眾多參與BA發(fā)病的炎癥因子中，CysLTs是目前已知的最強(qiáng)有力的氣管收縮因子，另外它還可以增加毛細(xì)血管通透性、促進(jìn)黏液分泌、刺激平滑肌增生等。在BA的發(fā)生與發(fā)展過程中起到重要作用［16］。LTRA類藥物孟魯司特因能夠改善哮喘癥狀、抑制氣道炎癥反應(yīng)且副作用小而被推薦應(yīng)用于臨床，可單獨(dú)或結(jié)合其他BA控制藥物一起使用。目前，孟魯司特治療BA的具體機(jī)制還處于探索階段。2016年的一項動物實(shí)驗結(jié)果表明孟魯司特可減小BA模型小鼠支氣管管壁厚度、下調(diào)促進(jìn)氣道重塑的Th17細(xì)胞數(shù)目，顯著減輕了哮喘小鼠的氣道重塑［17］。Tenero等［18］發(fā)現(xiàn)將孟魯司特加入輕微BA患兒的治療中，可顯著減少氣道膠原沉積，從而改善氣道重塑。另外，孟魯司特還可抑制嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的上皮細(xì)胞向間葉組織細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［19］，抑制該通路也是其改善BA患者氣道重塑的機(jī)制之一。孟魯司特在治療BA方面的積極作用還可能與其可以有效減少氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目，從而有效減輕嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)有關(guān)［18］。因此，孟魯司特控制BA的機(jī)制可能還包括其能下調(diào)相關(guān)炎癥細(xì)胞的數(shù)目、抑制氣道膠原沉積和間葉組織增生等。這些研究結(jié)果肯定了孟魯司特抑制氣道重塑和緩解嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的功效，有助于對孟魯司特治療BA機(jī)制的進(jìn)一步理解，從而更能有針對性的用藥，改善患者的長期預(yù)后。

越來越多的研究支持將孟魯司特單獨(dú)運(yùn)用于早期輕度BA的控制，已有綜述總結(jié)了單獨(dú)使用孟魯司特控制兒童輕度BA的臨床效果，肯定了其卓越的療效、安全性及良好的依從性。近年來進(jìn)一步的研究表明孟魯司特較布地奈德鼻噴霧劑更有助于控制日間癥狀和改善肺功能［20］。還有研究表明孟魯司特可有效控制每月發(fā)作1～4次之間的學(xué)齡前BA患兒的癥狀［21］?？梢姡萧斔咎卦谠缙谳p度BA的治療中更有優(yōu)勢，既有確切的療效，也有更好的依從性和安全性。但是，關(guān)于孟魯司特是否能控制BA的惡化還存在爭議。2014年一篇Meta分析結(jié)果支持孟魯司特可以控制部分患者的BA惡化［22］，另有一項日本研究觀察到在BA惡化的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔助以靜脈注射孟魯司特，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的肺功能較對照組得到顯著改善［23］。但是近期的實(shí)驗研究也存在否認(rèn)孟魯司特可以控制BA惡化的觀點(diǎn)，認(rèn)為口服孟魯司特對2～5歲兒童的重癥BA并無療效［24］。日本學(xué)者觀察到孟魯司特控制BA惡化的良好效果是否可能與孟魯司特的給藥方式有關(guān)，對于孟魯司特是否能有效控制BA的惡化尚存在爭議，進(jìn)一步的深入研究可望能探索孟魯司特控制惡化BA的最佳劑型和確切療效。

如前所述，孟魯司特可通過多種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，無論是在降低炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的濃度還是下調(diào)炎癥細(xì)胞數(shù)目方面都具有顯著效果。但對于大部分BA患者來說，單一用藥往往不足以控制癥狀，故對比孟魯司特與不同藥物聯(lián)用的效果，對優(yōu)化治療方案及減少用藥副作用都有極大幫助。近年來，也有較多對孟魯司特與其他藥物聯(lián)用治療BA的臨床研究。將孟魯司特或吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2腎上腺素能受體激動劑同樣都能顯著降低患者血清IL-5水平，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，改善患者肺功能［25］。而β2腎上腺素能受體激動劑與孟魯司特聯(lián)用安全性較與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用更好。將多索茶堿和噻托溴銨分別作為吸入型糖皮質(zhì)激素控制BA的輔助治療用藥，研究發(fā)現(xiàn)吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特或多索茶堿更能有效改善輕到中度BA患者肺功能［26］。吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特較聯(lián)合多索茶堿或噻托溴銨更能改善患者的日間癥狀［27］。另外，孟魯司特聯(lián)合4型磷酸二酯酶抑制劑羅氟斯特治療中重度BA、聯(lián)合中藥玉屏風(fēng)散治療兒童BA的療效也得到了研究結(jié)果的肯定［28-29］。由此看來，無論是將孟魯司特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用還是與其他非糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)用，在降低炎癥因子濃度、改善患者肺功能、緩解患者癥狀等方面都有較好效果。

2.4 孟魯司特與CVACVA是以咳嗽為主要癥狀的特殊類型哮喘，其病理生理特征大多與哮喘相似，包括嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、氣道重塑、氣道高反應(yīng)性等，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重影響患者的日常生活。CysLTs在CVA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。孟魯司特作為CysLT1受體拮抗劑，可以減少CVA豚鼠模型支氣管中的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，從而緩解咳嗽癥狀［30］。早年已有小樣本量的臨床實(shí)驗發(fā)現(xiàn)其可改善CVA患者的咳嗽癥狀并降低咳嗽敏感性［31］，服藥1周即可發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，在服藥四周時療效達(dá)最佳。但是關(guān)于孟魯司特止咳的機(jī)制，目前的研究尚未得出明確的結(jié)論。CVA患者在使用孟魯司特后，血清中的嗜酸性粒細(xì)胞減少，但患者的氣道反應(yīng)性并未發(fā)生改變，故研究者主張將孟魯司特的止咳的機(jī)制歸功于其抗炎作用而非支氣管擴(kuò)張作用［32］，還有實(shí)驗結(jié)果表示LTRA治療CVA的機(jī)制主要是其降低了患者支氣管平滑肌上咳嗽受體的敏感性［33］。

CVA是對支氣管擴(kuò)張治療敏感的慢性咳嗽［31］，故目前治療CVA的藥物主要還是吸入型糖皮質(zhì)激素。但有研究表明，將孟魯司特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合運(yùn)用治療CVA較單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素更能有效降低肺部TNF-ɑ、IL-6、C-反應(yīng)蛋白水平［34-35］，還有研究結(jié)果表明單獨(dú)使用孟魯司特控制兒童CVA的效果優(yōu)于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，且患兒依從性更好［36］。由此可見，孟魯司特可通過減少血清中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目、降低支氣管平滑肌上咳嗽受體敏感性、減少炎癥介質(zhì)濃度等機(jī)制緩解CVA患者的咳嗽癥狀，但目前關(guān)于孟魯司特治療CVA的臨床研究相對較少，其確切療效還有待更多研究結(jié)果證實(shí)。

2.5 孟魯司特與NAEBNAEB是慢性咳嗽的重要病因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。NAEB與哮喘一樣具有典型的氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，但與哮喘不同的是，NAEB不存在支氣管痙攣和氣道高反應(yīng)［37］。另外，與哮喘的鑒別點(diǎn)還在于NAEB支氣管上皮組織中有高度活躍的肥大細(xì)胞［38］。LTRA類藥物孟魯司特除可有效降低氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的水平外，還可穩(wěn)定肥大細(xì)胞，抑制其脫顆粒，從而抑制相關(guān)的炎癥反應(yīng)［18，39］。一項初步探究實(shí)驗表明用孟魯司特輔助吸入型糖皮質(zhì)激素治療NAEB［40］，可以顯著降低氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，改善咳嗽視覺模擬量表評分。聯(lián)合應(yīng)用布地奈德鼻噴霧劑和孟魯司特治療NAEB［41］，則可改善患者肺功能，降低IL-5水平，顯著改善氣道炎癥并縮短咳嗽消失時間。由此可見，孟魯司特可緩解NAEB患者的氣道炎癥反應(yīng)，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用還可進(jìn)一步改善患者的咳嗽癥狀，對治療NAEB有良好的療效。

目前治療CVA和NAEB這兩種疾病的藥物主要還是以糖皮質(zhì)激素為主，但孟魯司特在抗炎和止咳方面的效果顯著，其治療這兩種疾病的機(jī)制和療效仍值得更多深入研究。

3 結(jié)語與展望

綜上，孟魯司特在AR、BA等呼吸道變應(yīng)性疾病的治療中有重要地位，其機(jī)制不僅在于它能與白三烯競爭CysLT1型受體，直接抑制白三烯作用，從而抑制呼吸道變應(yīng)性疾病的炎癥反應(yīng)，而且還在于它能降低炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的水平、減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤、穩(wěn)定肥大細(xì)胞、改善氣道重塑等作用。這些機(jī)制方面的研究和探索有利于明確抗白三烯藥物在過敏性氣道炎癥中的作用和療效。隨著人們對孟魯司特實(shí)驗探究的深入，孟魯司特在臨床上的應(yīng)用方案也受到了越來越多的關(guān)注和重視。孟魯司特輔助糖皮質(zhì)激素治療AR和BA的方案在臨床上已被廣泛應(yīng)用，且其對于CVA和NAEB的咳嗽癥狀的控制，效果令人滿意。另外，單獨(dú)應(yīng)用孟魯司特控制兒童輕度BA、孟魯司特聯(lián)合抗組胺藥治療AR、聯(lián)合其他非糖皮質(zhì)激素類藥物控制呼吸道變應(yīng)性疾病患者癥狀的療效得到了許多臨床試驗結(jié)果的認(rèn)可，并且有助于減少長期服藥帶來的的副作用。孟魯司特治療呼吸道變應(yīng)性疾病的療效值得肯定，對于其抗炎機(jī)制的探究有助于發(fā)掘孟魯司特其他潛在的臨床價值，為改善現(xiàn)有治療方案和開發(fā)其新用途提供思路。